免疫影像學:分子影像引導下的免疫治療

2020-12-05 BioArt生物藝術

程序性死亡受體-1（programed death receptor-1, PD-1）/程序性死亡配體-1（programed death ligind-1, PD-L1）通路的激活是腫瘤細胞逃逸抗原特異性T細胞攻擊的主要機制，以該通路為靶點的免疫檢查點抑制劑在臨床上取得了巨大的成功。然而，基於免疫檢查點阻斷的腫瘤免疫治療仍然存在響應率低等問題，腫瘤患者的治療有效率往往只有20~30%。如何提高免疫檢查點阻斷療法的響應率是目前臨床上十分關注的問題，也是迫切需要解決的問題。目前，PD-L1的高表達被認為是預測PD-1/PD-L1阻斷治療有效性的生物標誌物之一。然而，由於腫瘤的異質性以及PD-L1表達的動態變化，傳統的免疫組化檢測方式難以實現對PD-L1表達的實時定量準確檢測。相比於傳統PD-L1免疫組化的檢測方法，分子影像通過特異性的分子探針能夠無創、實時、動態地對腫瘤部位的PD-L1表達水平進行定量分析，從而為指導免疫檢查點阻斷治療帶來新機遇。

2020年11月17日，北京大學王凡教授課題組在Journal for immunotherapy of Cancer 在線發表了題為Nuclear imaging-guided PD-L1 blockade therapy increases effectiveness of cancer immunotherapy的研究工作。此項研究基於該課題組開發的放射性核素99mTc定點標記的抗PD-L1納米抗體（nanobody）99mTc-MY1523，通過單光子發射計算機斷層成像 (Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT) 在活體狀態下評價腫瘤免疫微環境中PD-L1表達的動態變化。這項研究工作提出了免疫治療時間窗的概念，即在多種腫瘤模型的研究中發現，通過幹預手段使腫瘤PD-L1表達上調，再通過核醫學分子影像手段確定PD-L1表達上調的時間窗口，在時間窗內進行PD-L1靶向阻斷治療能夠顯著提高抗PD-L1治療的有效性。研究工作證實，無論是在對抗PD-L1治療敏感的動物模型還是在不敏感的動物模型，核醫學分子影像引導下的免疫治療都能有效地提高治療效果。這項研究工作的臨床價值在於，目前臨床上的抗PD-L1治療基本都採用聯合治療的策略，因此可以通過放療或者化療調控腫瘤PD-L1的表達，在核醫學分子影像引導下進行抗PD-L1治療，不僅可以使那些對抗PD-L1治療產生響應的患者收到更好的療效，也可以使那些對抗PD-L1治療沒有響應的患者受益，提高響應率和療效。

研究人員首先製備一种放射性標記的寡肽99mTc-HYNIC-G4K，隨後利用轉肽酶-A（Sortase-A）實現了其對納米抗體（C端帶有LPETG-His6標籤）的定點標記，製備了一種靶向小鼠PD-L1的納米抗體分子探針99mTc-MY1523。研究人員使用IFN-γ（interferon-γ）幹預手段使小鼠腫瘤PD-L1表達上調，通過SPECT/CT顯像觀測到PD-L1表達上調時進行抗PD-L1免疫治療（圖1A）。MC-38腫瘤模型是對抗PD-L1治療敏感的，可以看到核醫學分子影像引導下的免疫治療不僅更加有效地抑制了腫瘤的生長，也有效地延長了小鼠的生存時間（圖1B&1C）。研究人員在A20腫瘤模型（抗PD-L1治療敏感）和4T1腫瘤模型（抗PD-L1治療不敏感）重複了上述實驗，結果顯示，無論是對抗PD-L1治療敏感的動物模型還是對抗PD-L1治療不敏感的動物模型，通過上述策略的免疫治療都能有效地抑制腫瘤的生長並有效地延長小鼠的生存時間（圖2）。研究人員揭示了動態上調的PD-L1表達與改善的PD-L1阻斷治療效果之間的相關性，並且驗證了核醫學分子影像引導下的抗PD-L1治療引起腫瘤微環境中效應T細胞浸潤明顯增加。

圖1

圖1. 在MC-38腫瘤模型中進行的核醫學分子影像引導下的PD-L1阻斷治療 A.影像引導下的抗PD-L1免疫治療策略及IFN-γ幹預後的99mTc-MY1523 SPECT/CT顯像；B. 腫瘤生長曲線(n = 5, mean ± SD, ** P< 0.01, **** P < 0.0001); C. Kaplan-Meier存活曲線(n = 5, SV = survival). Injection methods: i.t. = intratumorally; i.p. = intraperitoneally; i.v. = intravenously.

圖2

圖2. 在A20腫瘤模型（抗PD-L1治療敏感）和4T1腫瘤模型（抗PD-L1治療不敏感）中進行的核醫學分子影像影像引導下的PD-L1阻斷治療. A&C. 腫瘤生長曲線(n = 5, mean ± SD, * P< 0.05, ** P < 0.01); B&D. Kaplan-Meier存活曲線(n = 5, SV = survival).

該研究突破了以單次有創檢測腫瘤PD-L1表達指導抗PD-L1治療的傳統方法，通過分子影像學及免疫學分析證明了腫瘤PD-L1表達的動態上調期是抗PD-L1治療的有效時間窗，為指導免疫檢查點阻斷治療及聯合治療提供了新的思路，有利於實現增效減毒的治療預期。目前，該研究團隊已開發了一種用於臨床轉化的靶向人源PD-L1的納米抗體探針99mTc-NB17，相關臨床轉化研究正在進展過程中，期望通過新型顯像探針結合分子影像手段實現對臨床腫瘤免疫檢查點抑制劑治療療效的精確預測，並有效指導其精準治療。

王凡教授課題組高瀚男博士、吳越博士以及史繼雲副研究員為該論文的共同第一作者，通訊作者是北京大學王凡教授。王凡教授先後主持國家科技攻關項目、「863」項目、國家「重大新藥創製」重大科技專項課題，以及國家自然科學基金委傑出青年科學基金、重點項目、重點國際合作項目和國家重大科研儀器研製項目等，領導的團隊在新型特異性腫瘤顯像劑、雙靶點、雙功能分子探針以及腫瘤放射靶向治療方面開展了多項深入系統的研究工作，研製出我國第一個核醫學放射診斷1類新藥並成功應用於臨床，目前正在開展III期臨床試驗。

原文連結：

http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001156

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