健康報 丁健:把抗腫瘤藥物研究做到頂尖

新當選中國工程院院士、中國科學院上海藥物研究所所長丁健

坐落於上海浦東的張江「藥谷」是國內生物醫藥領域研發機構最集中、創新實力最強、新藥創製成果最突出的基地之一，而位於此處的中國科學院上海藥物研究所更是其中一顆璀璨的明珠。今年年初，該所掌門人丁健院士領銜的「拓撲異構酶Ⅱ新型抑制劑沙爾威辛的抗腫瘤分子作用機制」研究又獲得了國家自然科學獎二等獎。

讓腫瘤患者吃上好藥

我的最大願望就是多研發出幾種有效的、擁有自主智慧財產權的國家一類抗腫瘤新藥，讓腫瘤患者吃得起藥、吃上好藥。——丁健

在城市裡，腫瘤已經成為危害人民健康的第一殺手。目前治療腫瘤主要還是通過手術、放療和化療三大手段來進行。其中的化療，就是應用化學藥物殺滅惡性腫瘤，其給藥方式主要通過靜脈輸注，另外也有口服、局部腫塊內注射、各種體腔內灌注和介入化療等方法。由於化療藥物幾乎都是細胞毒性藥物，它們常常良莠不分，在殺死腫瘤細胞的同時，對人體的正常細胞也有一定的毒副作用，特別是對分裂、增殖速度比較快的細胞影響更大。例如，對骨髓造血細胞的毒性表現為骨髓抑制，外周血中白細胞等計數減少，毛髮脫落；胃腸道黏膜上皮細胞的毒性則表現為食慾下降、噁心、嘔吐等。因此，在對患者進行腫瘤化療時，毒副作用幾乎是不可避免的。而且,很多抗腫瘤藥物在治療過程中還會出現耐藥性。此外，現有的許多藥物由一些國外大公司研發生產，價格昂貴，往往一個療程患者就需要花費一萬多元。

丁健的願望就是能夠找到效果好、毒副作用少的抗腫瘤藥。他所從事的主要是抗腫瘤藥物的藥理藥效學研究。目前，他的主要研究領域包括抗腫瘤新藥的篩選和研究開發，抗腫瘤藥物細胞和分子作用機制的研究，腫瘤新生血管生長抑制劑的研究，酪氨酸激酶抑制劑的研究，P13K/mTOR抑制劑研究，DNA損傷與修復機制，端粒酶在腫瘤細胞凋亡和分化中的調節作用，以及抗腫瘤轉移研究等。

上海藥物研究所在丁健的領導下建立了系統的、符合國際規範標準的抗腫瘤藥物篩選和藥效學評價技術體系，建立了系列新生血管生成和酪氨酸激酶抑制劑評價模型，為我國抗腫瘤藥物的自主研發提供了重要的技術平臺。應用該平臺，丁健和同伴們進行了20餘萬次篩選，發現了200餘個活性化合物，完成了10餘個抗腫瘤新藥的臨床前藥效學評價。其中，兩個候選新藥沙爾威辛和螺旋藻肽聚複合膠囊已經進入Ⅱ期臨床研究階段，4個正在進行臨床前研究。他的工作為創製具有我國自主智慧財產權的新藥做出了重大貢獻。

發現有前景的抗腫瘤藥物

沙爾威辛系統研究為其臨床應用提供了重要依據，也為腫瘤治療學乃至腫瘤生物學增添了新內涵。——丁健

上世紀90年代初，上海藥物所張金生教授發現了一種具有抗腫瘤效果的天然化合物——紅根草鄰醌。經過結構修飾和丁健研究組的藥理學研究後，研究人員最終確定將沙爾威辛作為抗腫瘤候選新藥。從此，丁健便與沙爾威辛結下了不解之緣。

在Ⅰ期臨床試驗研究中，丁健和他的同事對16位患者進行了療效初評，結果顯示沙爾威辛的毒副作用低於現有的同類藥物。接受治療的患者中有13人病情穩定，體現出了這種藥物的初步療效。通過系統研究，他們發現了拓撲異構酶Ⅱ新型抑制劑沙爾威辛抗腫瘤的全新作用方式，並首次揭示該類抑制劑與人拓撲異構酶Ⅱ相互作用的具體分子機制。研究證明，沙爾威辛導致DNA雙鏈損傷呈基因特異性，這提示沙爾威辛是首個兼具抑制DNA修復與DNA損傷的雙重抑制劑。

拓撲異構酶Ⅱ新型抑制劑沙爾威辛的抗腫瘤研究，對深入理解腫瘤耐藥及可能產生的新治療策略具有重要指導意義。他們的研究已被國際同行密切追蹤。目前沙爾威辛已轉讓給上海醫藥集團，並正在進行Ⅱ期臨床試驗。

除此之外，丁健在抗腫瘤作用機制研究中還取得了一批原創性的成果。例如，他進行了腫瘤新生血管生成抑制劑土槿皮乙酸新作用機制的研究，發現了國際上第二個乙醯肝素酶抑制劑JG3，還發現了首個寡糖廣譜酪氨酸酶抑制劑MdOS的新作用模式等。這些研究成果在國際藥理學界都產生了重要影響。

努力搭建新藥研發平臺

做科研必須耐得寂寞，長期積累，持之以恆。——丁健

上海藥物研究所以我國特有的中草藥和天然產物為主要研究對象，綜合運用化學和生物學兩大學科的新理論、新方法和實驗技術，重點針對嚴重危害我國人民健康的惡性腫瘤、神經退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病，以及嚴重影響公共衛生和社會安全的感染性及突發性疾病，開展基礎理論研究和新藥發現及開發研究。他們建立了若干個作為國家創新藥物體系重要組成部分的藥物研發技術平臺，大力推進新藥成果轉化，開創了我國創新藥物研究的新局面。

當記者問及丁健從事研究工作的理念時，他爽快地說了四條。一是想要發展，必須緊緊瞄準國家的需求、老百姓的需求。二是一定要堅持與時俱進，緊跟國際前沿。三是一定要有團隊合作精神，與臨床醫生、生產企業和諧相處。四是要沉得住氣，耐得住寂寞。

這些年來，在和國外的醫藥公司、科研機構接觸之後，丁健對我國醫藥研發的薄弱之處深感擔憂。他說，醫藥創新的主力應該在企業，但我國醫藥企業卻尚未具備這樣的實力。我國最大的藥廠一年銷售額才100多億人民幣，而國外一個中等的藥廠銷售額就達40多億美元。差距太大了。他希望通過藥物研究國家隊的力量，搭建起新藥研發的支撐平臺，為我國的新藥研發營造規模效應。

聆聽了院士所長丁健的一番話，記者突然覺得丁健的姓名起得很好，丁健——頂尖。

「您是立志把中國的抗腫瘤藥物做到『頂尖』？」 記者問。

丁健笑了。記者從他炯炯有神的目光中，看到了他的堅毅。

記者手記

低調、嚴謹，是丁健院士給記者留下的總體印象。記者到上海藥物研究所採訪頻率最高的時候是非典暴發時期，那時就認識了頭髮已經花白的丁健。

此次訪談是在丁健辦公室裡進行的。老朋友相逢，自然是輕鬆愉快。當他說到他研究工作理念中的「要沉得住氣、耐得住寂寞」時，記者怦然心動。

是啊，他獲得過國家自然科學獎二等獎、國家科技進步二等獎、上海市自然科學一等獎、上海市科技進步一等獎等各類獎項10餘項，在國際學術期刊發表SCI收錄論文160餘篇，獲授權和申請的國內外發明專利60餘項。這些成績的取得，都離不開一個重要的基礎——耐得住寂寞。在浮躁泛濫的今天，這樣的品質更令我們肅然起敬。