AS是冠心病、卒中和周圍血管病共同的病理學基礎。AS及其相關的血栓形成導致的心腦血管事件是目前發達國家致死和致殘的最主要原因，也是發展中國家影響健康和社會經濟的重要因素。
早在1799年，Perry醫生描述了心絞痛死者屍體解剖所見的冠狀動脈鈣化(ossification)，1856年病理學家Virchow提出了致臨床心絞痛症狀的冠狀動脈病變為脂質浸潤所致，並推測病灶脂質成分可能來源於血中脂質水平升高。1904年德國病理學家Marchand正式用粥樣硬化(atherosclerosis)來命名此類導致血管腔徑狹窄和臨床症狀的病理表現。1913年俄國病理學家Anitischkov在動物實驗中證實，膽固醇升高即可單獨導致血管壁粥樣病變。從某種意義上來講，沒有膽固醇就沒有動脈硬化。
20世紀30年代，Müller和Thannhauser分別報告了在血膽固醇明顯增高的遺傳性黃色瘤患者中大量早發冠心病和高發心肌梗死。1971年Kannel根據Framingham研究14年隨訪結果確認了血膽固醇水平與缺血性心臟病之間直接的強相關關係。1986年發表的多重危險因素幹預研究(MRFIT)6年隨訪結果顯示膽固醇水平與心血管死亡率存在明確的關係，從4.68mmol/L起，心血管死亡率隨著基線膽固醇水平升高而進行性升高，12年隨訪結果進一步證實這種正相關關係。1985年發表的Oslo研究及1986年發表的Bogalusa心臟研究用屍檢結果證實，青少年期的主動脈已存在脂質條紋，中年的AS病變更加明顯，且與其生前血膽固醇水平呈正相關。80年代大量冠狀動脈造影資料顯示，冠狀動脈病變嚴重程度與血總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及載脂蛋白B(ApoB)水平呈正相關。
多個流行病學研究的數據證實，在人體內血膽固醇水平升高可導致心肌梗死和冠心病死亡危險增加。Framingham研究表明，血膽固醇水平越高，發生心腦血管事件的危險越大，血膽固醇升高1%，冠心病危險因素增加2%。血TC水平>8.0 mmol/L的人群比<4.9 mmol/L的人群冠心病風險增加7倍。來自美國、荷蘭等7國16個隊列共計12 763名40～59歲男性隨訪10年的數據表明，心血管死亡率隨著TC水平升高而上升。在MRFIT研究中，361662例患者的隊列5年前瞻性隨訪觀察顯示，膽固醇降低1%，冠心病危險降低2%。
自20世紀70年代，一系列的隨機對照研究表明，不論是嚴格飲食控制、外科小腸旁路分流手術，以及抑制腸道膽固醇吸收治療，還是貝特類、煙酸類藥物在飲食控制的基礎上顯著降低TC，均能使冠心病風險明顯降低。1994年4S研究首次證實，辛伐他汀20～40mg治療合併高膽固醇血症的冠心病患者5年，與安慰劑組相比，血漿LDL-C水平降低35%，總死亡率降低30%。冠心病事件降低34%，冠心病死亡降低42%。隨後發表的CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等研究一致證實了他汀類藥物降低LDL-C對冠心病一級預防和二級預防的有效性。他汀類藥物成為降膽固醇抗AS治療的基石。
在大量流行病學資料和循證醫學證據支持下，美國率先開展同時面向臨床醫生和社會公眾的國家膽固醇教育計劃(NCEP)，並制訂了成人血脂異常治療指南(ATP)，推廣以飲食和運動為基礎的治療性生活方式改變，強調以降低血漿LDL-C水平為目標的規範化抗AS治療。
目前已公認血脂異常，尤其是高膽固醇血症，是冠心病致病性危險因素。血脂是血漿中的TC、甘油三酯(TG)和類脂如磷脂等的總稱，與臨床密切相關的主要是TC和TG，還有游離脂肪酸和磷脂等。在人體內膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯形式存在。循環血液中的膽固醇和TG必須與載脂蛋白(Apo)結合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進行代謝。常用臨床檢測的血脂指標包括TC、LDL-C、HDL-C、TG、ApoAⅠ、ApoB和脂蛋白(a)。
(一)TC和LDL-C
血中TC分別由LDL-C、HDL-C及中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)組成。其中，LDL-C佔人體血漿總膽固醇的65%～70%，HDL-C佔15%～20%。一般情況下，LDL-C與TC平行，LDL-C增高是AS發生、發展的主要脂質危險因素。臨床上已採用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他AS性疾病的危險性評估。
以他汀藥物為基石強調降低血漿LDL-C水平的治療已經成為當前心血管疾病一級預防和二級預防最重要的臨床策略。PROVE-IT研究在ACS患者中首次證實高強度他汀治療2年，將LDL-C從2.5 mmol/L降至1.6 mmol/L，強化降脂組心血管事件進一步降低16%。TNT研究在穩定性冠心病患者也證實了高強度他汀治療進一步降低LDL-C的臨床獲益。在糖尿病和高血壓患者中完成的CARDS研究和ASCOT-LLA研究也顯示出他汀治療在膽固醇水平不高的高危人群中一級預防中的顯著臨床獲益。JUPITER研究證實，在基線LDL-C為2.7 mmol/L合併C反應蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中，瑞舒伐他汀20 mg將LDL-C降低至1.4mmol/L，冠心病事件危險降低44%。近期發表的IMPROVE-IT研究顯示，與單用他汀治療相比，他汀聯合依折麥布治療將LDL-C從1.8 mmol/L降至1.4mmol/L，心腦血管聯合終點事件降低10%以上。隨訪6年的安全性結果顯示，2組間肝臟和骨骼肌損傷，以及癌症發病風險均相同。
迄今為止，所有流行病學研究和臨床隨機對照研究的證據均支持AS發生發展的膽固醇理論，無論是飲食控制還是在飲食控制基礎他汀藥物或聯合依折麥布治療，將LDL-C降低至1.3 mmol/L仍能安全獲益。
(二)HDL-C
即使接受調整生活方式(飲食和運動)和他汀藥物治療，仍有40%女性和33%男性HDL-C水平低，約1/4患者具有致AS特徵的血脂異常，即低HDL-C和高TG，特別是合併2型糖尿病和代謝症候群患者。HDL參與膽固醇逆轉運，從而延緩甚至逆轉AS斑塊進展，此外還有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和穩定內皮功能作用。低HDL-C水平是冠心病的強獨立預測因素。由於HDL所含成分較多，臨床上尚無方法全面檢測HDL的量和功能，故通過檢測其所含膽固醇的量，間接了解血漿中HDL含量。
已有小樣本的臨床研究發現，將人工合成的含ApoA和磷脂的HDL分子輸注給ACS患者，能迅速而顯著降低冠狀動脈粥樣斑塊體積。煙酸與他汀類藥物聯用治療12個月後，與單用他汀類藥物相比，HDL-C升高21%，頸動脈內膜中層厚度進展減少68%。然而FIELD、ACCORD研究卻未能證實升高HDL-C的益處。AIM-HIGH研究在冠心病合併低HDL-C和高TG的患者中，使用他汀將LDL-C的控制至<2.1 mmol/L後，加用煙酸緩釋片(1 500～2 000 mg/d)使HDL-C濃度升高26%(安慰劑組升高9.8%)，但主要心血管終點事件無降低，而缺血性卒中略有增加。HPS2-THRIVE研究再次證實，對明確的心血管病患者，在接受他汀或加用依折麥布後將TC水平降至<3.5 mmol/L的基礎上，緩釋煙酸治療進一步降低LDL-C 14%，同時HDL-C水平升高14%，而主要血管事件風險未見顯著降低。而在安全性方面，煙酸製劑增加新發糖尿病、糖尿病併發症、嚴重感染率及大出血的危險。由此，煙酸製劑在歐洲和美國退出降脂治療領域。
在脂質代謝過程中，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)將膽固醇從HDL轉移至LDL上，形成致AS的LDL-C。CETP抑制劑阻斷膽固醇的轉移，可能具有抗AS、降低心血管疾病風險的作用。Ⅱ期臨床研究顯示，在他汀治療的基礎上，CETP抑制劑能大幅升高HDL-C達30%～150%，同時進一步降低LDL-C。因此，近10年來，CETP抑制劑被寄予厚望。
然而，第一個在他汀治療基礎上考察CETP抑制劑的對冠心病患者預後影響的ILLUMINATE研究顯示，與安慰劑相比，CETP抑制劑Torcetrapib顯著增加死亡危險，2006年該研究被提前中止。隨後分析提示，Torcetrapib升高血壓3～4mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，並激活RAAS活性，導致血漿醛固酮水平顯著上升。新近在ACS患者中完成的dal-OUTCOMES研究顯示Dalcetrapib並不能獲得改善心血管預後的預期結果。現有的Ⅱ期臨床資料顯示，Evacetrapib和Anacetrapib對血壓和RAAS無影響，在更大幅度升高HDL-C的同時，能進一步降低LDL-C以及VLDL-C。目前，分別評價新型CETP抑制劑Anacetrapib的REVEAL研究和評價Evacetrapib的ACCELERATE研究正在進行中。
(三)TG
TG水平也受遺傳和環境因素的雙重影響。與TC不同，同一個體的TG水平受飲食和不同時間等因素的影響較大，同一個體在多次測定時，TG值可能有較大差異。
流行病學與臨床研究提示，TG增高與心血管病密切相關。當TG>1.70 mmol/L時，具有較強致AS作用的小而密LDL-C(sd-LDL-C)水平升高，以高TG、低HDL-C或同時合併ApoB和非HDL-C升高為特徵的血脂異常，是2型糖尿病和代謝症候群患者中最常見的血脂異常類型。
雖然TG並無直接致AS作用，但TG與致AS的殘餘顆粒如sd-LDL-C及ApoC3密切相關。校正其他心血管危險因素後，TG仍然對心血管轉歸終點具有預測價值。臨床試驗表明，他汀類藥物並不能消除TG水平升高與心血管事件風險增加之間的關係；即使在接受他汀類藥物治療後，TG>3.9 mmol/L者心血管事件風險仍增加30%。因而，TG成為臨床心血管危險的重要生物學標誌，尤其對LDL-C正常，而TG和(或)HDL-C異常為主的代謝症候群、糖尿病或慢性腎病患者，測定TG、非HDL-C或ApoB可避免低估其心血管危險。對TG水平升高者應強化實施治療性生活方式改變，完善而強化的生活方式改變可降低TG水平≥50%。
然而，ACCORD、FIELD、AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究顯示，非諾貝特和煙酸製劑均能進一步降低TG水平，但未能減少心血管事件。
(四)其他血脂指標
1．脂蛋白相關磷脂酶2(Lp-PLA2)：略
2．HDL膽固醇流出能力：略
3．ApoC3：略
4．PCSK9抑制劑：
PCSK9是一種由甾醇調控結合蛋白(SREBPs)轉錄控制的分泌型絲氨酸蛋白酶，與肝細胞上LDL受體(LDL-R)產生相互作用，血漿中的PCSK9與LDL-C顆粒結合所形成的複合體通過胞飲作用進入細胞內，溶酶體則將LDL-R和LDL-C複合體全部降解，導致肝細胞表面LDL-R減少，肝細胞對LDL-C顆粒清除能力下降。因而PCSK9能夠強力調控血漿LDL-C水平。家系研究表明，PCSK9基因增益突變可導致LDL-C大幅度升高和冠心病死亡；而PCSK9基因無效突變則LDL-C降低28%，15年內心血管死亡和心肌梗死的危險降低88%。治療劑量下的他汀類藥物抑制HMG輔酶A還原酶後，通過SREBPs上調PCSK9，從而限制了他汀劑量依賴的降脂作用。
抗PCSK9藥物已成為近期降脂治療研究的熱點，特別是對他汀治療未達標或不能耐受的高膽固醇血症患者，以及家族性高膽固醇血症患者。但長期治療的安全性及其心血管臨床獲益尚需大規模臨床研究加以驗證。目前，2個獨立的大規模隨機對照研究已啟動，ODYSSEY研究和FOURNIER研究分別考察在他汀治療的基礎上，PCSK9抑制劑長期治療對ACS患者和穩定性冠心病患者的心血管臨床轉歸終點及安全性的影響。
AS性心腦血管疾病已經成為我國最重要的致死和致殘疾病。回顧近百年來臨床血脂和動脈粥樣硬化研究歷史，血脂異常(TC及LDL-C水平升高)是AS的致病性危險因素，降低血漿LDL-C水平是當前最有效延緩AS進展、降低心血管疾病風險的臨床策略。長期堅持以他汀藥物為基石的降脂治療能顯著改善高危心血管疾病患者的預後。中等強度他汀治療能滿足大多數中國患者的降脂達標要求，且安全性和耐受性良好；必要時聯合依折麥布以獲得滿意降脂臨床獲益。
隨著研究技術手段的進步，臨床血脂及動脈粥樣硬化的基礎和臨床研究不斷拓展和深入，我們必須立足我國人群血脂和心血管疾病特點，根據新的中國流行病學、臨床研究以及基礎研究結果，結合國際血脂異常與AS的最新研究證據，進一步更新修訂和完善新的中國血脂異常防治指南，在全社會推動普及健康生活方式，綜合管理各種心血管危險因素，提高血脂異常的知曉率、治療率和控制率。我們必須堅持學習，吸取國際先進理念和技術，改進研究方法和手段，進一步擴大和深入開展血脂異常與AS的基礎研究，堅持和完善我國各地區的人群隊列研究，積極參與國際多中心臨床試驗，將最新醫學研究成果儘快轉化成為臨床實踐和醫療服務。
原文作者：李勇，褚俊仁
原文載自：中華心血管病雜誌, 2015,43(02): 112-117.
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