近日，金斯瑞旗下子公司傳奇生物（LEGN.US）於美股上市，由於其CAT-T細胞療法已進入臨床Ⅱ期且效果優異，受到市場廣泛關注。上市首日漲至37美元，漲幅60.87%，市值達到了近50億美元。此外，另一家細胞免疫公司永泰生物-B（6978.HK）即將登陸港股，獲超額認購90.86倍。細胞免疫療法一時間變得炙手可熱，資本市場的變化讓我們清晰看到了CAR-T細胞療法的市場號召力。
其實多數時候，我們關注腫瘤治療賽道都會把目光聚焦於靶向藥物之上，各種靶點幾乎是生物醫藥投資和研究中討論最多的話題。然而，癌症免疫療法多種多樣，隨著各項靶向藥物相繼走向上市，靶向藥物市場競爭者增加，腫瘤治療也將逐漸步入下一個時代。
而CAR-T細胞療法就是時代的下一個風口。目前CAR-T賽道的運動員並不多，全球僅有兩款藥物上市，分別是吉利德的Yescarta（19年銷售額為4.56億美元，同比上升73%）和諾華的Kymriah（19年銷售額為2.78億美元，同比上升266%）。
繼傳奇生物之後，誰會是CAR-T療法的明日之星？在港股中，中國生物科技服務（8037.HK）也是一家CAR-T細胞免疫療法的標的，近期股價表現十分優異。公司自2020年5月5日以來已經上漲超75.5%，最近兩日更是漲幅連續超過10%。然而，即使經過一輪上漲公司的市值才16.29億港元，相比於傳奇生物50億美元及永泰生物55億港元，公司的市值還有極大的上漲空間。
中國生物科技服務能否依靠自主創新的CAR-T技術，成為時代的下一個引領者？
圖表一：中國生物科技服務股價表現
數據來源：同花順，格隆匯整理
一、 如火如荼的細胞治療，一片廣闊的藍海
傳統腫瘤治療方法主要有手術切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血幹細胞移植等。其中，手術切除僅對早期患者有效，若癌細胞轉移則效果不佳。而放化療較普遍，但選擇性差，對正常組織有很大的損傷。
近年來，新的療法逐漸出現，靶向藥物（包括小分子和單抗）具有較好的綜合療效，而且毒副作用相對較小，但也面臨刺激腫瘤細胞基因變異、產生藥物耐受性等問題。而造血幹細胞移植則具有療效迅速的特點。
圖表二：腫瘤治療方式的比較
數據來源：中華腫瘤防治雜誌，抗癌健康網，長城證券研究所，格隆匯整理
CAR-T的治療原理是從腫瘤患者外周血中分離出自身T細胞，通過基因轉導的方法，將能特異性識別腫瘤抗原的CAR結構轉入T細胞，體外擴增培養後，回輸患者體內，殺傷具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。
圖表三：CAR-T結構示意圖
數據來源：諾華官網，FDA，格隆匯整理
根據Nature Reviews雜誌預測，2026年全球惡性血液腫瘤的市場規模將超過200億美元，其中CAR-T市場約11億美元。已獲批的兩個適應症「兒童及年輕成人急性淋巴細胞性白血病」和「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」預計將被CAR-T療法佔據最主要的市場份額，分別達44%和46%。
長城證券研究所預計，國產CAR-T治療費用將達到50萬元人民幣，其治療「兒童及年輕成人急性淋巴細胞性白血病」和「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」的潛在市場空間分別約為16億元和73億元。
圖表四：CAR-T市場空間測算
數據來源：流行病學統計資料，長城證券研究所，格隆匯整理
除此之外，CAR-T治療其他血液腫瘤的臨床試驗目前正在廣泛開展中，並有望於1-3年陸續獲批，這部分市場空間可突破百億級別。目前，CAR-T在實體瘤治療領域雖然面臨挑戰，但是已經有了突破，科濟生物的Claudin18.2靶點的CAR-T已經在美國獲批進入註冊臨床，適應症為符合條件的胃腺癌/食管胃結合部腺癌、胰腺癌，未來隨著更多靶點的發現以及臨床試驗的開展，CAR-T治療實體瘤有望取得更多進展，其市場規模可達到血液瘤的5-10倍。
相比於其他腫瘤療法，由於CAR-T療法本質上是通過人體自身免疫系統對病變組織進行攻擊，治療效果更為顯著並且潛在的毒副作用相對更可控。此外，因為輸入的免疫細胞可在患者體內增殖，所有治療的持久性也更有保障。治療技術上的先天優勢和廣闊的市場藍海，一切都預示著CAR-T療法將引領下一個時代。
如果有這樣一家公司，它不僅具備全球領先的CAR-T技術，還擁有具備全產業鏈的健康管理平臺，會不會讓CAR-T療法的時代來得更快呢？
二、 中國生物科技服務控股旗下隆耀生物：進軍CAR-T研發第一梯隊
中國生物科技服務是聯交所創業板上市公司，現有業務主要包含精準診斷（精準大健康檢測體系）和精準治療（細胞治療一體化產業鏈）兩大方向，立足粵港澳大灣區，業務範圍面向中國輻射歐美。
公司採用連鎖經營方式建立了涵蓋第三方檢驗實驗室和覆蓋大中華地區的銷售網絡的完整體系，提供精準體外診斷（IVD）檢測服務。公司的香港PHC中央實驗室創始於1969年，為香港最大第三方醫學檢測中心之一，目前在香港擁有超五十萬客戶，具有很高的品牌知名度。
2019年1月，中國生物科技服務旗下中央實驗室與美國Pillar Biosciences籤訂戰略合作協議，在港成立合資企業亞洲分子診斷中心，為香港癌症檢測領域引入了源自於哈佛大學的國際先進技術。目前亞洲分子診斷中心已入駐香港科技園並將很快實現在港提供服務，中國生物科技服務成為了極具競爭力的香港本土癌症精準檢測機構，為未來細胞免疫療法的成長提供了肥沃土壤。
圖表五：中國生物科技的業務架構
數據來源：公司資料，格隆匯整理
新冠疫情爆發以來，新冠檢測服務的市場需求激增。為滿足香港與內地的通關需求，公司取得了英諾特授權的「新冠抗體檢測試劑盒」海外分銷授權。公司現階段推出的項目是新冠核酸檢測（自願），核酸檢測量大致為每日600人，大規模通關一旦啟動，市場空間還將成倍放大。不僅如此，公司還成為了華大基因的分銷商，獲得了向海外銷售新冠核酸檢測試劑盒的授權。
公司20108年7月通過收購上海隆耀生物，完成了CAR-T細胞研發領域的布局。隆耀生物目前產品管線擁有近10項產品，其中四項擁有國際技術專利，其他六項的專利正在申請中。管線不光涵蓋了B細胞淋巴瘤和白血病，還涵蓋了多項極具市場潛力的實體瘤。從靶點來看，除了具備現有的熱門靶點，還擁有自主開發的新靶點。發明專利方面，「並聯」技術也被證實效能優異。在技術層面，隆耀生物是全球CAR-T領域第一梯隊的公司。
圖表六：隆耀生物產品管線
數據來源：隆耀生物公司資料，格隆匯整理
三、隆耀生物：堅持自主創新，擁有多項先進技術專利
隆耀生物在CAR-T細胞免疫療法的研發過程中，始終堅持走自主創新的道路。公司在CAR-T產品上運用的「並聯」技術是一種包含共刺激受體的嵌合抗原受體技術，公司不僅擁有發明專利，而且是全球唯一一家使用該技術的企業。該方法可以創造一種新一代的CAR-T細胞，例如將OX40作為共刺激受體，兼具更強的腫瘤殺傷效能與更持久的自我擴增能力，是隆耀生物從眾多候選品種中選出的CAR-T共刺激結構最優解。
圖表七：隆耀生物「並聯」原理示意圖
數據來源：隆耀生物公司資料，格隆匯整理
該方法能夠促進T細胞的活化，表達更多的效應分子以及減少細胞凋亡相關的基因表達，具有增強效應的功能。在臨床前實驗動物模型中，CD20 CAR-T-OX40在小鼠體內顯示出優異的抗腫瘤活性，在腫瘤負荷控制方面，CAR-T細胞體內的擴增，都較臨床廣泛使用的二代CAR結果有顯著提升，並且在性能提升的同時，未觀察到CAR-T導致的毒副作用。
圖表八：隆耀生物「CD20 CAR-T-OX40」實驗數據
數據來源：隆耀生物公司資料，格隆匯整理
目前已有5例難治復發性B細胞淋巴瘤患者使用CD20 CAR-T-OX40進行治療，沒有嚴重CAR-T相關的神經毒副作用和嚴重細胞因子風暴出現。預計2020年第三季度就能實現中美兩地IND的提交。
實體瘤治療方面，隆耀生物也是成果頗豐。LY-011有望實現CAR-T在消化道實體瘤的突破，DC1-CTL被證實能夠高效催化特異性抗腫瘤免疫反應，而MAX聯合DC1-CTL與CAR-T-OX40以及MAX與CAR-T-OX40協同均表現出增強實體瘤療效的特性，MAX與DC1-CTL更是展現出優異的實體瘤臨床療效。諸多方面表明隆耀生物的實體瘤治療方案擁有成為First-in-Class的潛力。
圖表九：隆耀生物產品優勢
數據來源：隆耀生物公司資料，格隆匯整理
核心產品MAX作為轉入LIGHT基因的MSC細胞，能夠在實體瘤組織中表達LIGHT，從而招募CAR-T-OX40殺傷實體瘤細胞，以MSC細胞為載體克服腫瘤微環境免疫抑制，有望解決實體瘤治療領域共刺激信號不足、腫瘤浸潤困難和腫瘤微環境免疫抑制的世界難題，未來還存在和其他CAR-T療法、靶向藥物等聯用的大量可能。
公司預計MAX將在2021年一季度能夠提交中美IND，並在2021年二季度實現註冊臨床試驗。
圖表十：隆耀生物的MAX
數據來源：隆耀生物公司資料，格隆匯整理
此外，相比於傳統CAR-T療法，隆耀生物的UCAR-T療法除了具備更高的便利性，還擁有獨家專利技術（包含全球獨創的基因編輯技術及消除技術等）。傳統的自體CAR-T需要將病人體內獲得的T細胞利用基因工程方式進行一系列處理和擴增，特點之一便是個體特異性強、每一批次生產的細胞只能用於一個病人，而UCAR-T療法則突破了這一束縛。
UCAR-T療法使用正常人的T細胞進行製備，具有所有病人通用的特性，使得產品製備效率大幅提高，同時治療費用也明顯降低。另外，隆耀生物的UCAR-T療法僅需一次回輸就可以達到治療目的，相比於其他療法需要反覆多次回輸有絕對的優勢。此外，傳統CAR-T治療中很多病人在等待製備的過程中病情惡化，UCAR-T則可以提前製備，實現off-the-shelf，完美解決了這一問題。
隆耀生物除了在產品開發階段堅持自主創新和自有專利，還集中優勢資源聚焦新產品研發和零期臨床研究，以快速驗證其產品線的安全和有效性。同時，在臨床實驗和生產申報環節，也堅持走最優化的路徑，精選行業內最佳的第三方CDMO,CRO以及安評公司，來確保產品申報和生產環節滿足國際國內最高的生產質量體系。其開發合作夥伴，包括了GE、金斯瑞、昭衍和昆拓等各個領域的第三方精銳，臨床實驗方面也與江蘇省人民醫院、天壇醫院徐州醫學院等國內知名的細胞臨床GCP中心建立了臨床實驗合作關係，可謂陣容豪華。
四、 小結
腫瘤創新藥的市場從來都不是一成不變的市場，每一個新藥的研發都是在與時間賽跑。而腫瘤治療的時代也不會是某種療法長期霸佔的時代，創新研發永遠是時代更替中不變的旋律。上一個時代我們見證了太多醫學奇蹟，下一個時代即將開啟，CAR-T細胞療法正用自己的方式叩響這扇大門。
中國生物科技服務一方面不斷建設完善其全產業鏈精準健康平臺，另一方面其自主創新的CAR-T-OX40、MAX以及通用型UCAR-T等產品也將陸續進入IND。進入臨床之後，這些自主智慧財產權的產品有望使公司成為傳奇生物的「後浪」，生物醫藥界的明日之星。