連發3篇sciecne及Nature子刊,趕快了解一下這個新熱點吧

2020-12-08 騰訊網

解螺旋公眾號·陪伴你科研的第2107天

老通路，新熱點。

Hippo信號通路是一種新興的生長控制和腫瘤抑制通路，它的主要功能是負調控YAP和TAZ的活性，這兩個轉錄共激活因子是Hippo信號通路下遊的效應蛋白。

過去的研究發現在腫瘤細胞中Hippo信號信號通路被抑制使得活化的YAP和TAZ自由轉移到細胞核中，調控靶基因表達進一步促進細胞增殖。但是對 yap 和 taz 在腫瘤周圍正常細胞中的作用知之甚少。

2019年11月22日比利時魯汶大學Georg Halder研究團隊在Science上在線發表一篇題為Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice的研究性論文，該文揭示了在腫瘤周圍正常細胞中yap 和 taz有抑制腫瘤生長的作用，為肝癌的治療提供了新的方法。

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研究內容

首先作者為了研究腫瘤及其周圍正常細胞中的Hippo信號通路構建出一種小鼠（N-Akt），通過轉入質粒使這種小鼠成年後自發肝內膽管癌。

模型構建後作者通過免疫螢光檢測YAP的表達，結果顯示與正常肝臟相比腫瘤細胞周圍的肝細胞表達大量的YAP。

而在一些臨床肝癌的樣本中也檢測到了類似的結果，這說明腫瘤周圍細胞中YAP激活是由腫瘤引起的，而不是潛在的肝臟疾病導致。

為了進一步證實腫瘤周圍肝細胞中YAP的活性，作者使用RT-PCR檢測了YAP經典的靶基因Ctgf,Cyr61, Pdgfr, Fbn1, Ankrd1和 Birc5的表達，從結果我們可以看出與對照組相比腫瘤周圍肝細胞中YAP活性明顯增強。

既然腫瘤周圍細胞中YAP活性增強，它對於腫瘤的發展有沒有影響？作者為了探究這一問題使用構建出第二種條件敲除小鼠，這種小鼠生長肝細胞腫瘤並在cre重組酶的作用下實現腫瘤周圍肝細胞中Yap與Taz的雙敲除。

比較野生型與條件敲除小鼠可以看出腫瘤周圍肝細胞的 yap / taz 缺失直接引起腫瘤細胞增殖，使得腫瘤負荷增加。這說明腫瘤周圍肝細胞中yap / taz 的活化抑制了腫瘤細胞的生長。

隨後為了驗證YAP/TAZ活性的抑癌效果作者設計了兩種方法。方法一是構建出第三種條件敲除小鼠，這種小鼠生長肝細胞腫瘤並在cre重組酶的作用下條件敲除腫瘤周圍肝細胞中LATS1/2。LATS1/2是Hippo信號通路上一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，主要的功能是YAP/TAZ的活性。

方法二是通過轉基因技術使小鼠表達異常活化的YAP/TAZ。

這兩種方式都得到了相同的結果：腫瘤周圍肝細胞中YAP/TAZ活性具有抑制腫瘤生長的能力。

接下來作者探究周圍細胞中YAP減少腫瘤細胞的機制。由於腫瘤負荷較少可能與細胞的程序性死亡有關，因此作者通過WB檢測了與細胞死亡相關的蛋白結果顯示瘤周肝細胞 yap / taz 激活引起腫瘤細胞非凋亡程序性死亡，並且這一過程能被Bcl-2(B淋巴細胞瘤-2基因)抑制。

先前的研究證明了腫瘤細胞中YAP和TAZ 的活化有促進癌症發展的作用，以上結果得到腫瘤周圍細胞中YAP和TAZ活化具有抑制腫瘤負荷的效果，最後作者研究YAP和TAZ如何在腫瘤及其周圍細胞的競爭中發揮作用。

結果發現只敲除腫瘤細胞中yap / taz可以減少腫瘤負荷，這說明腫瘤被肝細胞包圍時yap 和 taz 是腫瘤維持所必需的。

而當腫瘤細胞和腫瘤周圍肝細胞中同時缺失 yap / taz 時腫瘤負荷不變則說明了腫瘤細胞只有在被肝細胞包圍時才需要 yap / taz存活。

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研究小結

因此，作者發現了由Hippo信號通路中 yap 和 taz 驅動的非細胞自主腫瘤抑制機制，與以往結果不同的是yap 和 taz不是通過直接調控腫瘤細胞中的靶基因而是通過肝腫瘤周圍細胞來抑制腫瘤的生長並導致其退化。通過靶向yap / taz可以為癌症的相關藥物治療提供了新的思路。

除了這篇Science外，近期關於Hippo信號通路還有另外兩項重要的研究成果。

2019年12月2號，來自美國霍華德·休斯醫學院的Jennifer Lippincott-Schwartz教授團隊在Nature biology cell 雜誌上發表題為Phase separation of YAP reorganizes genome topology for long-term YAP target gene expression的研究型論文，該論文揭示YAP通過相分離識別基因組的拓撲結構，從而能夠實現靶基因的遠程調控。

2019年12月2號，來自美國加州大學聖地牙哥分校的管坤良教授團隊在Nature biology cell 雜誌上發表題為STRIPAK integrates upstream signals to initiate the Hippo kinase cascade的研究型論文，該論文揭示STRIPAK通過整合上遊信號來起始Hippo信號通路活化。

在短短十天時間裡連發3篇重要研究論文，Hippo信號通路這個熱點或許又要引發一波潮流，這麼好的方向還不快了解一下？

—END—

點下「在看」，多根頭髮

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