原創 路遙知馬力 醫學界神經病學頻道
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我們都知道甲硝唑是臨床常用抗菌藥，對厭氧菌和原蟲感染效果顯著，應用廣泛。其不良反應一般少而輕，噁心、口腔金屬味較為常見，偶見嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、眩暈、肢體麻木，然而極少數患者會因為服用此藥患上腦病！
對於甲硝唑腦病，應及早判別，及時停藥。實踐出真知，下面來看看三個該病實例以及如何將該病與其他腦病進行區分。
病例分享
Case 1
患者男，41歲，12年前因交通事故致四肢癱，有多次褥瘡及糖尿病病史。因言語不清、面部抽搐2天入院。
查體：脈搏101次/分，血壓120/80mmHg，神志清楚，定向力正常，言語不清，可服從簡單指令，腦膜刺激徵陰性。
顱腦MRI示雙側小腦齒狀核和胼胝體壓部對稱性T2WI/T2FLAIR高信號、T1WI稍低信號及DWI彌散受限。影像學表現高度提示甲硝唑腦病可能。
進一步詢問病史，患者因褥瘡口服粉末狀甲硝唑片（凝膠）8-10個月。因考慮甲硝唑腦病後立即停用抗菌藥，患者病情逐漸好轉，5天後出院。
1個月後隨訪，複查顱腦MRI示病灶完全消退。
圖1 顱腦MRI示雙側小腦齒狀核和胼胝體壓部T2Flair高信號，隨訪1個月病灶消失
Case 2
患者男，11歲，3個月前因梭菌屬腦膜炎口服抗生素（其中包括甲硝唑）。1周前出現間歇性嘔吐、眩暈，1天前出現步態搖擺和雙下肢感覺異常。
FLAIR和T2WI示雙側小腦齒狀核、腦橋背側包括中央被蓋束及延髓對稱性高信號。TIWI無信號異常、增強後無強化、DWI未見彌散受限。
基於腦幹和小腦的特徵性影像學表現，結合病史和臨床表現，患者診斷為甲硝唑腦病。
停用甲硝唑6周後複查顱腦MRI示病灶消退。
圖2 顱腦MRI雙側小腦齒狀核、腦橋背側包括中央被蓋束及延髓對稱性T2/T2Flair高信號
圖3 6周後複查顱腦MRI示病灶消退
Case 3
患者女，75歲，在腹主動脈瘤修復術後出現感染性主動脈周炎（服用甲硝唑）。1個月後出現眩暈、言語不清、步態不穩，逐漸出現不能站立和定向力障礙。
查體示辨距不良、輪替運動障礙和嚴重的小腦性共濟失調。服用甲硝唑1個月顱腦MRI示雙側小腦齒狀核對稱性FLAIR高信號。
停藥15天後複查示信號消退。
圖4 顱腦MRI示雙側小腦齒狀核對稱性T2Flair高信號，停藥後複查病灶消退
甲硝唑腦病發病機制探討
甲硝唑是一種常用的抗菌藥，治療厭氧菌和原蟲感染效果確切。儘管它可以很容易穿透腦脊液和進入中樞神經系統，但使用適當劑量時它是安全的，且有良好的耐受性。
然而，也報導了一些罕見的神經系統副作用，如周圍神經病變、小腦功能障礙、言語障礙和癲癇發作。尤其是患者存在潛在的肝功能異常、長期服用劑量超過每日2克或累計劑量超過20克。
甲硝唑腦病的發病機制尚不明確，可能的機制包括血管源性和細胞毒性水腫、線粒體功能障礙、甲硝唑中間代謝產物結合神經細胞DNA/RNA以及甲硝唑與氨基丁酸受體上的苯二氮卓位點結合，導致氨基丁酸能抑制作用減弱。
甲硝唑誘導的中樞神經系統毒性表現主要有3種：
①小腦功能障礙（75%）
②急性精神狀態改變（33%）
③癲癇發作（13%）
圖5 甲硝唑腦病的受累部位和發生率
甲硝唑神經系統毒性表現的發展時間差異很大，從口服甲硝唑1周至12周不等，這似乎提示甲硝唑誘導的中樞神經系統毒性與使用時間無明顯相關。
鑑別診斷
韋尼克腦病
甲硝唑腦病的MRI表現具有特徵性。MRI異常信號幾乎都是雙側對稱的、無強化，最易累及小腦齒狀核和腦幹背側。胼胝體病灶多位於壓部。延髓下橄欖核和腦白質也有報導但十分罕見。幕上結構受累可能與甲硝唑誘導腦病的嚴重程度和影像延遲有關。
儘管齒狀核T2WI和FLAIR高信號最常見於甲硝唑腦病，然而這種影像改變並不一定絕對特異。其中最需要鑑別的是韋尼克腦病（Wernicke encephalopathy，WE）。WE的MRI異常信號圍繞第三/第四腦室和導水管。常受累的結構為乳頭體、丘腦背側。也可同時伴有小腦齒狀核和腦幹背側異常信號。
圖6 韋尼克腦病患者腦MRI圖示例
WE患者表現為意識障礙、肢體不自主運動、小腦性共濟失調、眼球震顫、雙側外直肌麻痺。顱腦MRI示：雙側小腦齒狀核（空箭頭）、前庭神經核（白色箭頭）、展神經核異常信號（短箭頭）雙側頂蓋、黑質、乳頭體對稱性異常信號。
此外，雙側齒狀核對稱性受累時需要與其他中毒性腦病鑑別，如有機溶劑中毒、山豆根中毒、海洛因中毒、其他抗生素相關性腦病等。
山豆根中毒性腦病
山豆根為豆科植物越南槐的乾燥根莖，是中醫臨床較為常用的清熱解毒藥。山豆根有毒，其規定用量為3~6 g/d，＞9 g即可出現中毒反應，其涉及的系統主要是神經系統、消化系統、心血管系統，尤以神經系統最為嚴重。山豆根中毒的腦損害的特徵性影像學表現為基底節對稱性的損害（以豆狀核為主要受累部位)，而小腦及腦幹受累少見。
圖7 山豆根中毒性腦病患者腦MRI圖示例
山豆根中毒性腦病患者，男，52歲，因發熱、咽痛、扁桃體炎服用中藥湯劑（含山豆根12 g/d)。顱腦MRI T2WI和FLAIR示雙側小腦齒狀核對稱性新月形的高信號。
有機溶劑中毒性腦病
苯中毒性腦病往往發生於含有苯劑的化學物質使用環境下，如油漆或鞋類製造廠房中。MRI表現為雙側對稱性大腦半球皮層下腦白質、外囊、小腦齒狀核及兩側蒼白球受累，並伴有不同程度的腦腫脹。
圖8 有機溶劑中毒性腦病患者腦MRI圖示例
苯中毒性腦病患者男，43歲，急性起病，因頭痛10天入院。顱腦MRI示雙側大腦半球皮質下及深部白質區、雙側半卵圓中心、基底節、腦幹及雙側齒狀核見多發對稱性瀰漫性異常信號。
總結
總而言之，甲硝唑性腦病的診斷有賴於臨床及影像醫生的及早判別，儘早停用甲硝唑是針對病因治療的唯一有效措施。大多數患者將在3-16周內康復，不可逆性神經系統後遺症在少數病例中仍然存在。
參考資料：
1.Case 271:Metronidazole-induced Encephalopathy.Radiology 2019;293:473–479.
2.Teaching NeuroImages:The dentate sign in subacute cerebellar ataxia Metronidazole neurotoxicity.Neurology 2020;94:e1-e2.
3.A Case of TopicalMetronidazole–Induced Encephalopathy.JAMA Neurol 2020 Aug 10.
4.山豆根中毒的腦MRI表現2例及文獻複習.實用放射學雜誌2016年2月第32卷第2期.
5.Metronidazole-induced encephalopathy:a systematic review.J.Neurol.2020 Jan;267（1).
本文首發：醫學界神經病學頻道
本文作者：路遙知馬力
原標題：《患者突發言語不清、步態搖擺......千萬別漏了這個病因！》
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