責編丨兮
每年我國有近10萬患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等病陷入昏迷，繼而進入長期的意識障礙狀態，即傳統意義上的「植物人」狀態，長期治療給家庭和社會都帶來了巨大的壓力。意識障礙患者中，以無反應覺醒症候群（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識狀態（minimally conscious state，MCS）兩類最為常見；相較於無反應覺醒症候群患者， 最小意識狀態患者的殘存意識水平更高，康復可能性也更高。然而，現階段對患者的狀態鑑定依賴於有經驗醫生的觀察和量表評分，具有一定的主觀性，誤診率高達40%。
近年來有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動，進而推測其意識障礙程度，但範式較為局限，神經指標也較為匱乏，準確性仍有一定的提升空間。因此，將語言加工這一大腦高級認知功能與意識狀態相結合的研究，一方面對於研究大腦在不同意識狀態下處理語言加工的能力及神經機制有著重要的科學價值，另一方面，將語言加工能力作為大腦認知能力指標來判斷患者殘存的意識水平，對於意識障礙患者狀態診斷和康復預測有著極其重要的臨床價值和社會意義。
2020年5月25日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、中國科學院靈長類神經生物學重點實驗室王立平研究組與復旦大學附屬華山醫院神經外科毛穎/吳雪海團隊在Nature Neuroscience期刊在線發表了題為Assessing the depth of language processing in patients with disorders of consciousness（探索意識障礙患者層級語言加工）的合作研究論文。該研究針對意識障礙患者開展了語言加工相關神經表徵的探索性研究，並將相關神經表徵與機器學習方法相結合，成功實現了對患者意識狀態的診斷和康復預測，為意識障礙患者的臨床診療提供了新的參考（圖1）。
圖1、研究者結合多層級語言序列範式和頭皮高密度腦電記錄，幫助臨床醫生對意識障礙患者的意識水平進行診斷和預後判斷
本研究合作者丁鼐研究員在以往的工作中發現，當健康人聆聽按一定頻率呈現的漢語語音序列時，大腦會以對應節律的神經振蕩並行表徵序列中不同層級的語言結構（字、詞及句子/短語；圖2a）。如，當以4字/秒的速度連續播放如「小馬過河」的4字句子，大腦會追蹤其中的字（「小」、「馬」、「過」、「河」；出現頻率為4 Hz）、詞（「小馬」、「過河」；出現頻率為2 Hz）和句（「小馬過河」；出現頻率為1 Hz）結構，並在腦磁或腦電等神經信號上得以體現。相應的，如果呈現的是「高學山跑」這樣不存在詞和句結構的4字語音序列，則只能觀察到與字結構出現頻率對應的神經信號。
圖2、研究流程。a）多層級語言序列範式和語言層級追蹤相關神經反應的示意圖。b）腦電微狀態示意圖。c）利用多層級語言序列範式下的語言層級追蹤相關神經反應及腦電微狀態指標，對意識障礙患者的意識水平進行判斷並預測康復。
在此基礎上，團隊假設，意識障礙患者的殘存意識水平與語言序列中層級結構的加工深度可能存在關聯，尤其會在高層級語言結構的神經表徵上得到體現。鑑於此，研究人員首先設計了3種包含不同層級的語言序列（僅包含字層級的單字序列，包含字及詞結構的詞組序列，包含字、詞、句層級的句子序列），記錄了無反應覺醒症候群和最小意識狀態患者在接收到語音刺激時的床旁腦電活動，並與健康人進行了對比。群體對比的結果顯示，患者組和健康被試組均表現出了對字層級結構的顯著神經響應，但僅健康被試組的腦電活動顯著體現出對詞和句子結構的追蹤。值得注意的是，在個體分析中，研究人員發現15名患者表現出對詞和句子結構追蹤的神經活動，其中6名患者在腦電記錄的100天後表現出明顯的意識水平康復。機器學習進一步顯示，利用詞組序列和句子序列條件下的神經活動對兩類患者的區分更為有效。
從神經機制上來說，意識並不是一個靜止的腦功能，而是一個動態變化、自我保持和全腦協同工作的實時演化過程。基於意識的全局工作空間理論中意識與高級皮層腦區的關係，團隊進一步假設：高意識水平的腦活動會長時間停留在較為高級的前額葉-頂葉皮層信息環路中，而低意識水平的腦活動則更常分布於感覺等低級信息處理腦區——即大腦處理的語言序列句法結構越複雜，涉及到的高級腦區活動越多。研究人員記錄了3組被試在接受3種包含不同層級結構的語言序列時的腦電微狀態，並與靜息狀態進行了對比。腦電微狀態基於全腦EEG電極活動變異最大時的腦電地形圖聚類得到，包含了持續時間、出現次數等多種指標，可以反映大腦整體活動狀態的時間和空間特徵（圖2b）。
結果發現，基於群體腦電活動鑑定出的4種腦電微狀態的多項指標均體現出了組間及任務間的差異。被試組間比較顯示，在處理多層級語言序列時，健康被試更多地表現出了與高級認知活動信息環路相關的腦電微狀態，而患者上與感覺信息處理相關的腦電微狀態的出現概率更高。對比兩組患者時發現，相較於無反應覺醒症候群組，最小意識狀態組上感覺相關微狀態的持續時間更短，而高級認知相關微狀態的單位時間內出現次數更多。任務間比較顯示，患者組間的腦活動微狀態差異在高級語言任務條件下更為顯著（圖3）。兩種機器學習方法的結果均顯示，將語言層級相關的神經電活動和腦電微狀態相結合（圖2c），可以準確地判斷患者的意識水平，且句子條件下的分辨效果最佳。
圖3、三種腦電微狀態參數的最小意識狀態與無反應覺醒症候群組間差異隨任務中語言層級的提升而加大
更重要的是，綜合利用上述語言範式下的腦電指標建立的機器學習模型，不僅在診斷上顯著優於基於行為學量表的臨床評估，而且可以更準確地預測患者個體在腦電記錄100天後的康復，正確率達到80%。為充分檢測語言-腦電模型對單個患者的分類和預測結果的可靠性，研究人員進一步引入新一批患者數據，對當前模型進行預測功能的泛化驗證，成功復現了準確的分類和預測效果。與之相對的是，基於臨床行為評分的模型完全不具備對新數據集的泛化能力。
這一系列對預測效果泛化能力的驗證極為重要，意味著研究團隊可能找到了一種普適的大腦意識水平的評價指標，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識水平相關的大腦狀態評估中有著廣泛的潛在應用價值。研究團隊將在今後的研究中進一步優化測試方案，結合多模態測試和記錄手段，進一步提高研究結果的臨床效果、適應面和自動化程度，最終為研究意識障礙的神經機制、意識活動的神經表徵，以及在意識障礙患者上開展相關科學研究提供實驗依據和理論基礎。
據悉，該研究由中科院腦智卓越中心（神經所）王立平研究院與復旦大學附屬華山醫院吳雪海教授共同指導，由腦智卓越中心桂鵬博士、蔣雨薇博士、溫雲卿博士、姜建博士，復旦大學附屬華山醫院臧迪、齊增鑫博士、談家興、谷川弘美，首都醫科大學附屬天壇醫院徐瓏博士合作完成，受到了腦智卓越中心學術主任蒲慕明院士、首都醫科大學附屬北京天壇醫院趙繼宗院士、法國國家健康與醫學研究院Stanislas Dehaene院士、復旦大學附屬華山醫院副院長毛穎教授、浙江大學丁鼐研究員的大力支持，並得到腦智卓越中心靈長類生理檢測平臺的協助。