近幾個月在非洲西部暴發的新一輪伊波拉疫情,是該病毒自1976年首次被發現以來肆虐規模最大的一次。據世界衛生組織更新的數據,截至8月6日,西非四國共報告1711人感染伊波拉病毒,932人死亡。病毒目前呈現加速蔓延之勢,有國際醫療組織指出,此輪疫情正面臨「完全失控」的局面。
世衛組織總幹事陳馮富珍日前在幾內亞首都科納克裡的特別首腦會議上發出關於伊波拉疫情的最新警告:「疫情蔓延比我們努力想控制的速度更快。」
伊波拉疫情會不會走出非洲尚有待觀察,但我們對這種高致死性病毒卻不能掉以輕心。
抗埃有望?
這兩天,兩位到幾內亞參與伊波拉病毒防治,卻被不幸感染的美國醫護人員——肯特·布蘭特利和南希·懷特博爾德,分別於8月4日和5日被運送回國,進入亞特蘭大埃默裡大學醫院接受隔離治療。
就在他們危在旦夕之時,美國疾控中心(CDC)官員與美國國家衛生研究院(NIH)科學家商量後,決定冒險試用一種尚不成熟正在研發中的新藥。該藥曾治癒過實驗性感染伊波拉48小時之內的病猴,但還沒有來得及作人類臨床試驗。在萬般無奈的緊急情況下,美國食物及藥品管理局(FDA)根據《憐憫用法,compassionateuse》——用於特別批准以研究用藥治療有嚴重疾病或生命危險的病患,快速審批同意使用。
首先是布蘭特利獲得了這種新的名為ZMapp的藥物進行治療。接受這種藥物治療後,布蘭特利的病情明顯好轉,接受藥物治療的第二天已能下床活動。而懷特博爾德使用這種新藥後,病情也處於穩定狀態。
兩名美國醫護人員病情的迅速好轉,被視為奇蹟。因為,此前並無針對伊波拉的有效藥物,只能採用支持療法,如補充液體和抗凝血治療。這種新藥是混合了多種單株抗體的「雞尾酒」藥物,由美國和加拿大政府資助,聖地牙哥生物醫藥公司Mapp研發。它通過特製的蛋白質阻止伊波拉病毒入侵新細胞,並提升患者自身免疫力來對抗病毒。
儘管ZMapp的療效出人意料地好,但世界衛生組織的態度謹慎。該組織發言人哈特爾提醒各國衛生部門「不能在疫病暴發期使用未經測試的藥品」。因為,不能確定試驗階段的藥品是否會產生更嚴重的副作用。儘管如此,ZMapp還是為抗禦伊波拉帶來了希望和曙光。
四級病毒
伊波拉的死亡率在50%-90%,是一種致死性極強的烈性傳染病,足以與歷史上的鼠疫相比。伊波拉於1976年最先在薩伊發現,此後在加彭、蘇丹、賴比瑞亞、象牙海岸和烏幹達等非洲國家也先後發生。自從發現伊波拉病毒以來,總共記載了2000多個病例,1400多人死亡。加上這次西非四國的死亡人數,已有超過2300人死於伊波拉。伊波拉病毒與馬堡病毒相似,是一種絲狀病毒,由5個獨特的亞型構成,其中薩伊、蘇丹和象牙海岸3個亞型被確認為對人類致病。由於伊波拉的高致死率和可通過接觸傳播,世界衛生組織把伊波拉列為對人類危害最嚴重的病毒之一——第四級病毒。
第四級病毒是指在實驗室裡進行分離、實驗微生物組織結構時安全隔離分級的最高等級,它們給人類造成致命的疾病,並且在絕大多數情況下是不可救治的,死亡率最高。除了伊波拉,馬爾堡病毒和拉沙(lassa)病毒等也屬於第四級病毒。
伊波拉神秘無蹤,每隔幾年就要出來興風作浪,危害人們的健康和生命,尤其是非洲一些國家深受其害。2001年10月下旬,伊波拉出血熱在非洲的加彭東北部奧果韋·伊溫多省扎迪埃州暴發,有30人發病,22人死亡。另外有5人為疑似病人,182人受到隔離觀察。在30名病人中,有18人是在加彭發現的,另12人是在鄰近民主剛果的村子中發現的。
加彭的伊波拉流行一直持續到2002年3月中旬,2002年又有35人染病,31人死亡。兩年中,當地共有65人感染伊波拉病毒,其中53人死亡,12人康復。2003年,伊波拉在民主剛果發生,截止5月底,有143人發病,128人死亡。另外有21名接觸者被隔離。發病和死亡者都是居住在遙遠的原始森林或森林附近。
瓦解器官
迄今,世界上還沒有哪一種疾病像伊波拉那樣兇險。伊波拉的兇險不僅在於死亡率極高,而且在於其發病後致死病人的慘狀和病人極度痛苦的樣子。伊波拉可以通過血液、唾液、汗液、精液和任何分泌物傳播。伊波拉病毒的潛伏期從2-21天不等,在潛伏期後,病毒在患者體內迅速擴散,大量繁殖,侵襲各種器官組織,使之變性、壞死,並慢慢分解。
病人首先表現高燒、頭痛、全身肌肉和關節酸痛,尤以頸、胸、腰椎等處一系列出血熱症狀最為明顯。病人繼而出現嘔吐、腹瀉、內出血,半數病人在發病後第5天出現皮疹,大多數在第5-7天七竅流血而死亡。
伊波拉病毒是含有18959個鹼基對的單鏈RNA,病毒直徑為80納米,長度為970納米。病毒可以構建成奇形怪狀的分枝狀或盤繞狀,長達10微米。更為特殊的是,伊波拉病毒沒有細胞結構,僅由一個核酸核心和一個蛋白質外殼組成。而且成熟的伊波拉病毒體內缺乏產生能量的酶系統,無細胞器,不能獨立進行代謝活動,只能寄生在活細胞內,依靠宿生(如人)細胞提供的原料和酶系統存活繁衍。而且病毒以奇特的方式繁殖,在宿主活細胞內以其基因為模板,複製出新的病毒,增殖速度極快(有些類似HIV的繁衍),而且抗生素對伊波拉病毒不起作用(也類似HIV)。
伊波拉進入人體後,會攻擊血細胞,在血細胞中自我複製,於是血細胞開始變性、死亡,並凝結在一起,結果血凝塊阻塞血管,切斷全身的血液供應,接著,缺乏血液供應的器官組織開始變性壞死。然後,伊波拉病毒蛋白攻擊對器官組織起聯接作用的膠原組織。當病毒侵襲到肝臟、腎臟和心臟等內臟時,這些器官也變性壞死並腐爛瓦解,死亡的細胞組織慢慢充斥身體內部的空腔,臟器肌能慢慢喪失。然後,由於血液凝固,所有臟器及大腦供氧困難,導致痴呆和癲癇發作。最後腐爛的各種器官組織像血流一樣從各種管道湧入體外,病人七竅出血,萬分痛苦。
由於伊波拉多次暴發的血腥後果,讓非洲人至今「談埃色變」。
飛沫傳播
如果能知道伊波拉病毒來自何處,也許能找到抗禦這種疾病的方法。然而,迄今的研究難以解開伊波拉來源之謎。有的研究人員提出,鳥類作為伊波拉的宿主嫌疑很大。美國普渡大學研究人員桑德斯等人認為,伊波拉來自鳥類。因為伊波拉病毒的蛋白質外殼在生物化學結構上,與鳥類攜帶的多種逆轉錄病毒非常類似,因此伊波拉病毒與鳥類攜帶的這些病毒也許擁有共同祖先,很可能是鳥類將該病毒傳染給人。
但是,在加彭、剛果(布)、薩伊、蘇丹、烏幹達等地流行的伊波拉又使研究人員推測,伊波拉的宿主是靈長類動物,因為這些地方的人有吃靈長類動物的習慣。
針對伊波拉病毒主要是通過接觸病人的血液、精液、唾液、汗水和分泌物等途徑傳播的結論,一些研究也得出了不同的結論。研究人員發現,飛沫也可能傳染伊波拉。一項實驗表明,讓恆河猴吸入直徑1微米左右含病毒的氣霧,4-5天後猴子發病。而每天與病猴密切接觸的工作人員的血清中也發現該病毒的抗體,這些人中有5人沒有受過外傷,也無注射史,所以可以認為飛沫能傳播伊波拉病毒。
伊波拉病毒能兇殘地攻擊人體細胞和組織,那麼它的毒力或毒性物質究竟是什麼呢?在這一點上,一些研究作了某種程度的回答。當然,這些解答並不太完美,而且有一些研究人員也並不贊同這些解釋。
美國貝塞斯達國立衛生研究所(NIH)的加裡·納貝爾在2000年第8期《自然醫學》雜誌上發表他們的研究成果,揭示了伊波拉攻擊細胞、組織從而造成病人血淋淋死亡的原理:對人起到攻擊作用的是伊波拉的糖蛋白。伊波拉病毒可以分泌一種糖蛋白,或以一種較大的變體形式產生這種糖蛋白分子,附著在病毒表面。這種糖蛋白可以抑制人體的免疫細胞,同時表面糖蛋白還促使病毒與血管內皮細胞結合。
納貝爾和美國疾病控與預防中心(CDC)的謝裡夫·扎基用基因工程的方法將表達伊波拉蛋白GP(病毒的外殼蛋白)的基因引導入人內皮細胞,結果在24小時內,內皮細胞就不再互相黏附,幾天之內,內皮細胞就死亡了。如果將編碼GP的基因直接表達在人或豬的血管上,血管在48小時內就會喪失大部分的內皮細胞,通透性增加,變成流動的液態。這種情況與受到馬爾堡病毒損害的症狀相同。
為此CDC病毒學家布賴恩·梅伊認為,「內皮通透性增加及毛細血管的受損看來是病理損傷的關鍵。」
當然,伊波拉肆虐非洲還有一個重要原因:伊波拉沒有走出非洲,因此沒有得到世界上科技水平最高的一些國家的關注,更不用說讓伊波拉像愛滋病那樣受到全球的關注。正因為如此,迄今人們對伊波拉的了解有限。這種有限的了解或幾乎完全不了解,使得人們拿不出更好的辦法來抗禦伊波拉。
尋找弱點
在總結以往伊波拉在非洲暴發並救治的情況後,世界衛生組織提出伊波拉迅速傳播的三大原因:一是家庭中健康人與伊波拉病人密切接觸;二是參加伊波拉病死者葬禮健康人與傳染源的接觸;三是醫療機構沒有在足夠防護措施的情況下為伊波拉病人提供醫療服務。
後來,參與救治伊波拉的醫護人員也意識到,如果不進行有效的隔離保護,還會有更多的人染病和死亡,尤其是醫護人員是最容易感染的。所以,迄今為止,隔離仍然是控制伊波拉傳播的最有效措施。一個最為成功的案例是2000年烏幹達的伊波拉疫情控制。2000年10月17日,烏幹達政府下令將古盧北部三個伊波拉疫情肆虐最嚴重的地區宣布為完全隔離區,這個任務是由軍隊來完成的。身著簡易防護服的烏幹達武裝軍人全面封鎖了這三個地區,禁止任何居住在該地區的人擅自離開。一道道的鐵絲網封死了所有進出該地區的大道小路。同時古盧地區的所有學校也停課,以防伊波拉蔓延。加上其他原因,伊波拉終於在2001年2月在烏幹達沉寂下來。
研究同時發現,伊波拉病毒也有弱點,其最大的弱點是耐熱性較差,在60℃條件下,60分鐘會被殺死。病毒主要存在於病人的體液、血液中,因此對病人使用過的注射器、針頭、各種穿刺針、插管等,均應徹底消毒,最可靠的是使用高壓蒸氣消毒。
期待疫苗
世界上迄今尚沒有治療伊波拉的有效藥物,因此對伊波拉目前並沒有特異性的治療方法。當然,對嚴重病人需要進行強化的支持性治療。病人往往會出現脫水,需要靜脈或者口服補液進行電解質補充,另外可向患者供氧、保持他們血壓穩定等。部分患者會在一段時間的治療後康復。
目前也有一些治療伊波拉的藥物正進行試驗,例如,加拿大的Tekmira製藥公司研究的一種新藥TKM-Ebola,其作用原理是,讓伊波拉病毒的基因沉默,以抑制病毒。最近發表在英國《柳葉刀》上的早期臨床前研究證明,這種藥物對給予伊波拉病毒致死劑量的猴子提供了100%的保護。美國食品與藥物管理局(FDA)已於2014年3月授予這個RNAi治療劑快速通道審評資格,但是,該藥要進入臨床,還要繼續進行1期臨床試驗,而且必須向FDA提供額外的有關更高劑量下細胞因子釋放的數據。因為細胞因子釋放症候群是一種常見併發症,嚴重情況下可引起高燒及肺部液體積聚,給服藥者造成嚴重副作用。
另外,還有幾家公司正在測試伊波拉病毒疫苗,這些公司有Inovio製藥、Vaxart和葛蘭素史克最近收購的瑞士生物技術公司Okairos。但這些公司的疫苗都還沒有進入臨床試驗。
美國病毒學家託馬斯·蓋斯貝爾特談——
我們何時會有疫苗
伊波拉病毒不是新發現的病毒,然而面對它的肆虐,醫生們至今拿不出針鋒相對的疫苗和治療方法。研究人員在過去十年間取得了顯著進展,疫苗對非人類的靈長目動物產生了療效。但是,籌款開展人體安全試驗的工作仍舉步維艱。為了探詢這方面的最新進展和面臨的障礙,《科學美國人》記者採訪了德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分院微生物與免疫學系的病毒學家託馬斯·蓋斯貝爾特。他自1988年起便涉足伊波拉病毒研究,目前正致力於對其疫苗的研發。以下是採訪問答摘要:
問:研發中的伊波拉病毒疫苗,前景是否看好?
答:研發中的預防性疫苗還真不少,其中有3-5種經過驗證,可望保護非人類的靈長目動物,完全免遭伊波拉病毒的侵襲。這些疫苗有的需要注射三次甚至更多次數,有的只需要注射一次。它們大多是美國政府斥資研發的,正處於不同的研發階段,但是無一具備獲取許可證的資格。
這些疫苗面臨的障礙,集中在臨床人體試驗階段。礙於複雜的監管程序及經費等問題,目前獲批進入臨床的人體試驗幾乎都處於停滯狀態。
問:人類的免疫系統為什麼抵禦不了這種病毒呢?
答:伊波拉病毒一般是通過密切接觸而得以傳播的,它最先侵襲的是單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等對初次免疫應答具有重要意義的細胞。這些細胞之所以重要,是因為它們最先意識到體內有某種異質入侵,從而成為最早啟動先天免疫系統以抵禦感染的細胞。一旦它們受到侵襲,就難以對病毒發起卓有成效的免疫應答。
問:疫苗能抵消這些影響嗎?
答:疫苗是如何運作的,我給你舉個例子。VSV疫苗很可能是最有前途的疫苗之一,它植基於跟狂犬病病毒有關的病毒載體。那是一種形狀如同子彈的顆粒,表面有個被稱為「糖蛋白」的結構蛋白。它允許病毒識別宿主細胞,同它粘合在一起,進而掌控宿主細胞的運行系統。利用疫苗可以剔除對VSV病毒的糖蛋白編碼的基因,代之以對伊波拉糖蛋白編碼的基因。最終形成的疫苗,表面有一個伊波拉糖蛋白。現在它表現得不像伊波拉似的,因為基因組的剩餘部分並不是伊波拉,但由於它擁有伊波拉糖蛋白,因此人體會識破它作為異質的身份,由此增強對付伊波拉的免疫應答。
問:VSV疫苗研發迄今取得怎樣的進展?
答:現階段我們正在爭取資金,用於開展臨床試驗研究。
問:研發伊波拉疫苗面臨著什麼樣的生物學挑戰?
答:有些疫苗存在「複製缺陷」,這意味著它們是無法複製的,但這往往也更為安全。此外,也有其他更靈驗的疫苗,但它們都具有「複製能力」。後者的一個範例,要數麻疹疫苗或者黃熱病疫苗。它們通常是「跛足」的,所以不像野生型病毒那麼危險,但某些人群在接種能複製的疫苗時可能會出現不良反應。
具有複製能力的疫苗只需要注射一次,而存在複製缺陷的疫苗可能每年得增加劑量,否則無法發揮同樣的效力。那麼,是否該選用只注射一次即可保護人類的疫苗呢?在非洲差不多就得如此,因為在那裡,若能說服人們走進診所接種一次疫苗就可算萬幸了。在功效與安全之間尋找平衡乃是最大的挑戰之一。
問:我們何時能擁有有效的伊波拉病毒疫苗?
答:據我猜測,大概在2-6年之間。但小公司研製這些疫苗還得取決於經濟資助。人體臨床研究的成本很高,需要政府大量投入。隨著伊波拉肆虐應運而生的全球市場規模相對較小,對於大型製藥公司而言,研製伊波拉疫苗也缺乏相應的巨額獎勵,所以今後仍需要政府予以資助。
我希望看到這樣的局面:儘快把名列前茅的候選疫苗推進到臨床研究的階段。我認為應該從高風險地區的保健工作人員著手。這次疫情暴發是如此罕見,因為它發生在一個我們先前從未予以關注的地區,同時還因為醫務人員受到感染的比例之高也是前所未有的。據我觀察,所有這些疫苗均在眾多動物身上產生了療效,卻從未發現由此產生的副作用。我充分理解安全的重要性,但設法加速這一進程是當務之急。人接觸到伊波拉病毒後的致死率高達60%-90%,我認為必須聯繫這一背景來思考問題。