相同的分子，這位教授在同一個Nature子刊上發表3篇文章

2020-11-30 解螺旋

A20（腫瘤壞死因子-3）是一種有效的抗炎蛋白，與銀屑病、類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡和克羅恩病都密切相關。當機體的造血和非造血細胞系中缺失A20時可導致明顯的自身炎症表型。因此，A20具有直接維持免疫平衡和預防疾病的功能。但是目前對於A20在細胞內的信號調節機制還不清楚。

美國加州大學舊金山分校Averil Ma和Barbara A. Malynn教授在Nature Immunology雜誌上在線發表了題為Non-catalytic ubiquitin binding by A20 prevents psoriatic arthritis–like disease and inflammation的研究性論文，該文揭示了A20的ZF7泛素結合基序突變後會導致小鼠指關節炎，而這一過程需要T細胞和MyD88的參與。並且發現了A20的ZF4和ZF7基序以非催化方式預防炎症性疾病的發生。

先前的研究發現A20含有多種泛素依賴的生化基序，並調節泛素依賴的信號傳導。其中第103位半胱氨酸催化裂解未錨定的 k48連接的泛素鏈，錨定k63連接的泛素鏈。


研究內容

ZF4基序與K63連接的泛素鏈結合併支持E3 泛素連接酶的活性，而ZF7基序結合M1連接的泛素鏈。作者為了研究這些基序的工作構建了幾種基因突變小鼠，結果發現只有ZF7基序突變的小鼠自發地發生遠端趾腫脹，指甲脫落的症狀。並且組織學分析顯示小鼠出現銀屑病和乾癬性關節炎的特徵。

在實驗模型中，淋巴細胞功能異常會引起關節炎。因此，作者用流式細胞術分析了3個月大小鼠的淋巴細胞種群。結果顯示Cd4 + 、 Cd8 + t 細胞以及記憶細胞都出現了明顯增加，這說明a20的 zf7基序限制 t 細胞的活化和擴增。

進一步的血清檢測發現ZF7基序突變小鼠的抗環瓜氨酸肽抗體和抗核抗體數量增加，並且MHC-II表達出現輕度增加。這說明突變小鼠表現出自發的免疫激活。

為了驗證以上檢測到的抗體和細胞在ZF7基序導致炎症中的作用，作者構建了ZF7基序與淋巴細胞缺陷的小鼠，從小鼠的表型證實B細胞和自身抗體對ZF7基序突變小鼠關節炎的發病率或發病程度沒有顯著影響，但T細胞缺失後有顯著影響。

先前的研究顯示髓系細胞中的天然信號觸發T細胞活化，而A20限制了 Myd88和 trif 依賴性 Toll樣受體反應。那麼這一作用是否與ZF7基序相關？作者通過把這兩種蛋白的敲除鼠與ZF7基序突變鼠雜交發現Myd88依賴性信號對於突變引起的關節炎發展至關重要。

Th17細胞可以分泌 IL-17，促進滑膜細胞增殖及關節炎症。為了了解 IL-17對ZF7突變小鼠關節炎發展的潛在功能，作者向突變小鼠注射了 IL-17a 特異性抗體結果發現IL-17a 中和完全阻止了關節炎。這說明了A20的ZF7基序限制了 Th17細胞的擴增和關節炎。

進一步機制的研究證實A20的 zf7基序可以抑制IκB激酶活性的延長，阻止 Nf-kB依賴晚期基因的表達和關節炎的發生。

因為影響泛素結合的ZF7並不能完全破壞A20的功能，這讓我們思考是否可以通過 A20的ZF7和ZF4泛素結合基序協同優化泛素化信號通路並調節細胞信號通路。最後作者檢測ZF4和ZF7基因雙突變對 a20依賴信號的細胞自主影響發現A20的ZF4和 ZF7 泛素結合序列可以協同抑制TNF誘導的NF-kB信號通路及NLRP3炎症小體的活性。


研究小結

綜上所述，該研究揭示了 A20的非催化性泛素結合功能是預防體內自發性疾病的關鍵，其中 zf4和 zf7泛素結合序列協同調節泛素依賴的信號轉導。這個過程對TNF-α 和IL-17a 極其敏感,並且需要T細胞和Myd88蛋白的參與。這些結果為以後對A20依賴的疾病研究提供了重要依據。

除了這篇揭示A20在關節炎等炎症性疾病發生發展中的作用，Averil Ma教授圍繞著A20蛋白的功能還發表了另外兩篇Nature Immunology文章。

2015年5月4日，Averil Ma教授在Nature Immunology期刊上發表題為The ubiquitin-modifying enzyme A20 restricts ubiquitination of the kinase RIPK3 and protects cells from necroptosis的研究性論文。在該論文中，作者發現A20通過抑制RIPK3激酶泛素化阻斷細胞發生壞死性凋亡。

2011年10月23日，Averil Ma教授同樣在Nature Immunology期刊上發表題為Expression of A20 by dendritic cells preserves immune homeostasis and prevents colitis and spondyloarthritis的研究性論文。在該論文中，作者揭示了DC細胞中的A20能夠抑制腸炎和脊柱關節炎，維持機體免疫穩態。

由於對A20的研究非常深入和全面，2012年12月12日，Averil Ma教授受邀在Nature Reviews Immunology期刊上發表題為A20: linking a complex regulator of ubiquitylation to immunity and human disease的綜述類論文。在該論文中，作者系統闡述了A20在免疫調控和人類疾病中的重要作用。

可以看到，Averil Ma教授對於A20蛋白的研究已經有10餘年，深刻而全面的研究該蛋白在免疫調控和人類疾病中的作用。對於我們學著來說，Averil Ma教授的這種持之以恆的研究風格是值得學習的，小而精才能讓文章更有深度，才能保證文章有更高的質量。


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