用藥爭議:兒童一定禁用喹諾酮類藥物?

2020-12-01 丁香園

作者:王樹平

去年 7 月 5 號,CFDA 對喹諾酮類藥物增加使用限制提示:「由於使用氟喹諾酮類藥物已有報導發生嚴重不良反應,且對於一些患者,急性細菌性鼻竇炎/慢性支氣管炎急性發作/單純性尿路感染/急性非複雜性膀胱炎有自限性,應在沒有其他藥物治療時方可使用。」

同時對喹諾酮類藥物安全性提出黑框警告:   使用氟喹諾酮類藥品(全身用藥)可能致殘甚至並發多種潛在的不可逆轉的嚴重不良反應。嚴重不良反應包括:周圍神經病變、肌腱斷裂、重症肌無力惡化、中樞神經系統影響、光毒性、超敏性、QT 間期延長和尖端扭轉等。  

但是,對於臨床爭議很久的關於喹諾酮類藥物十八歲以下人群應用問題,並沒有明確闡述。那麼特殊情況下兒童還能使用喹諾酮類藥物嗎?這個問題爭議很久了,有兩種意見:

嚴格禁用者的意見  

喹諾酮類藥在註冊前的動物實驗中證明,其對幼年動物的長骨軟骨發育有不良影響。

FDA(美國食品藥品管理局)不推薦 12~14 歲以下兒童使用,在美國《兒科醫師處方參考》一書中也無此類藥物的推薦與使用說明。究其根本原因是任何一種氟喹諾酮類藥物均無註冊前兒童應用的臨床研究資料。

《中國國家處方集》中指出,18 歲以下兒童應禁用喹諾酮類藥物;2010 年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(化學藥和生物製品卷)》中指出,18 歲以下兒童禁用喹諾酮類藥物。且幾乎所有的喹諾酮類藥物說明書均提示:妊娠及哺乳期婦女禁用和 18 歲以下患者禁用。

不贊同完全禁用者的意見  

兒科應用喹諾酮類藥物方面的爭議,在教科書及一些國內外官方文獻中存在已久。雖然細胞和動物實驗顯示一定濃度的喹諾酮類藥物會對軟骨細胞造成損傷,但是簡單地將幼年動物實驗結果用於人類是不妥當的。

物種的差別,藥物劑量的不同及新型喹諾酮類藥物毒性明顯降低等因素,使得部分學者認為可以在兒童感染中有選擇地使用喹諾酮類藥物。而一些回顧性研究也表明,出於治療需要應用的喹諾酮類藥物並未引起兒童骨關節損傷。

世界衛生組織 2007 年第 1 版的《兒童基本藥物標準清單》中認為,喹諾酮類藥物氧氟沙星 (或左氧氟沙星) 可用於治療兒童多重耐藥結核病,而且環丙沙星也可以用於兒童志賀氏菌感染;《實用兒科學》則認為,對兒童不應禁用喹諾酮類藥物,但要嚴格掌握適應證,劑量不應超過 10~15 mg/kg/d,療程不超過 7 天;《新編藥物學》中表述為,本類藥物可影響軟骨發育,孕婦、未成年兒童應慎用,而不是禁用。

辨析   

1. CFDA 發出限制氟喹諾酮類使用安全警告,臨床應該引起高度重視。

2. 動物試驗中喹諾酮類藥物的軟骨毒性與試驗動物的種類及藥物劑量有關,   劑量越大,發生率越高,而動物試驗的劑量均遠高於兒童常規用量,通常達 100   mg/kg/d   ,甚至 500   mg/kg/d   ,一般情況下用量達 25 mg/kg/d 以上時,幼年動物才見關節病發生。

而我國喹諾酮類用藥劑量較小,臨床上報不良反應發生率較西方國家低,但這不能作為用藥依據。

3. 目前國內外對喹諾酮類藥物在兒科中應用的安全性研究不充分,缺乏喹諾酮類兒童臨床使用的大樣本資料。由於藥物對骨軟骨發育的不良影響是遠期反應,而不是即用即現的不良反應,現在也缺乏這類遠期隨訪資料。由於倫理學原因,兒童用藥今很難開展大型臨床研究。

因此,在缺乏用藥安全證據的情況下,臨床用藥應本著安全至上的原則,《中華兒科雜誌》編輯委員會和中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的「小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南」中並不推薦氟喹諾酮類抗菌藥物(但也沒有明確禁用)。

4. 醫學是應用科學,很多醫學禁區也是在醫療實踐中被突破。對於某些特殊情況下,喹諾酮類用於兒童也不能「一棍子打死」。比如說,在細菌(包括衣原體、支原體)感染時,如發熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎等。其他抗菌藥治療無效,且藥敏試驗只對喹諾酮類藥物敏感時,遵循「搶救生命第一原則」,可以考慮適時選用。

在此基礎上還應遵循以下原則  

1. 選用藥品說明書沒有兒童禁用字樣藥品,如莫西沙星,說明書中關於兒童用藥是「莫西沙星對兒童和青少年的療效和安全性尚未確定」,以避免用藥糾紛。

2.「知情同意的原則」,履行告知患兒家長義務,徵得家長同意的前提下,可以謹慎使用。

3. 嚴格掌握用藥劑量,不同的氟喹諾酮藥稍有差異,一般為 10~20 mg/kg/d,療程則依據病種、病情而異,一般不超過 2 周。


上述討論純屬個人意見,供參考。

作者:王樹平   湖北省黃岡市中心醫院 主任藥師

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