白蛋白應該是低血容量患者液體復甦的首選膠體嗎?

血流動力學管理是危重症和急診醫學的一項主要治療挑戰。在患者從入院到出院整個康復過程中起著關鍵作用。在恢復血流動力學穩定期間，復甦是液體管理的主要指標之一，經常是救命治療，需以正確的劑量、速率，並選擇正確的液體種類儘可能快的給予。不幸的是，這些核心的液體治療在科學文獻中並未得到一致性和可靠證據的支持。對正確的患者應用正確的液體的管理仍是一個爭議根源的準則。然而，在2013年EMA和FDA發布了限制HES在危重症患者中應用後，晶體液成為血容量不足中佔有主導地位的復甦液體，儘管有證據顯示，迄今為止一種最常用的晶體液，0.9% NaCl增加了危重症患者的病死率。

膠體之中，白蛋白臨床應用最為廣泛，近年來在膿毒症患者中得到大幅的推廣。白蛋白是健康個體維持血漿膠體滲透壓的主要決定因素，因此，被推薦用於血容量不足的治療。然而，當前危重症治療通常的做法更側重把白蛋白補充到生理水平來代替在血容量不足期間使用人工膠體恢復血流動力學正常化的方式。除了作為血漿擴容劑使用外，白蛋白的結構還有其他的功能，即非擴容性或者多效性的特性，包括內源和外源性物質結合和轉運、抗氧化功能、調整免疫調節和抗炎活性，促進酸鹼調節和血管內皮穩定。

從歷史上看，當美國進入第二次世界大戰後關於白蛋白的認知有了大幅提高。由於需要一種穩定的全血替代品來治療戰場出現的失血性休克，哈佛物理實驗室為此目的承擔了血清白蛋白的製備。自那以後，受人矚目的關於白蛋白及其臨床應用的大量文獻發表。目前，臨床應用白蛋白主要指徵有肝硬化患者有效血容量嚴重不足相關臨床併發症的治療與預防和危重症患者液體復甦，特別是當晶體液和人工膠體無效或有禁忌時本節的目的是探討與其他類型的液體相比，白蛋白作為膠體用於血容量不足的治療。在這種情況下，我們查閱了現有的文獻，通過實驗結果來評估是否支持白蛋白潛在的益處。

血容量不足及其治療的血流動力學依據

血容量不足定義為血管內容量減少的狀態，而血管內容量是有效的組織灌注，通常稱為有效循環容量。這種減少可能是由於與失血(出血)或血漿丟失(胃腸道、腎、皮膚、間質組織外滲)有關的循環總量的絕對降低，或者是血容量在中央和外周部分之間不適當分配所致(靜脈擴張)。再者，血容量不足可以急性發病或者逐步進展。有效循環血量減少導致靜脈回流減少、心輸出量和血壓下降。所有這些變化激活交感神經，本質目的是為了糾正先前的變化，血流優先流向至關重要的器官。因此，交感神經張力增加決定患者重要體徵的變化，臨床醫生通常會發現這些變化包括心動過速、舒張壓升高、毛細血管再充盈受損和呼吸急促。主要由激素介導的其他機制激活在中期恢復有效循環容量，將不再描述。

低血容量休克

休克是威脅生命的狀態，是在組織缺氧之後細胞內能量產生相對於需求不足之後發生發展，不管導致這種狀況的解剖-生理損傷是什麼。危重症治療中，休克是最常見組織有效血流量和氧輸送下降的原因，因此定義為循環休克。基於導致循環休克病理生理機制，定義了四種類型休克：低血容量、心源性、梗阻性和分布性，未必是唯一的。血液稀釋也被認為是另一種休克。長期以來，收縮壓<90mmHg被認為休克主要標誌。然而，近年來，休克的診斷已向全身和器官組織缺氧特異性指標方向發展。血乳酸濃度>2 mEq/L被認為循環休克重要的指標。然而，研究表明，即使1.5-2.0 mEq/L與病死率增加相關。其他休克的線索是Vincent和他的同事先前所描述的窗口，通過它我們可以看到組織灌注改變的影響。這些窗口提供我們休克的表象，包括皮膚、腎和大腦的狀態，換句話說，分別表現為皮膚花斑、毛細血管充盈緩慢(>2 s)，少尿（<0.5ml/kg/h)、意識狀態的改變（GCS<15）。先前所有器官特異的體徵都源於因微循環障礙組成的各型循環休克的共同特徵。基於這個因素，舌下微循環監測有可能提供一個相當客觀的「窗口」用於評估與血容量不足相關的實時微循環障礙。儘管在過去的十年圖像的質量改善，但是當前的設備仍然不適合臨床常規使用，但他已廣泛應用於具有一致性和相關性的研究中。希望在未來幾年，突破性技術和支持性臨床試驗結果有助於將舌下微循環監測應用於臨床實踐。

液體復甦

依據低血容量休克病理生理機制，Dr. Weil在1969年提出的VIP（通氣、輸液、泵）治療策略仍然是基礎。近年來，根據循環休克的臨床過程和更精確的液體管理進一步拓展液體治療的概念，主要包括四個階段：復甦、優化、穩定和反向復甦。液體復甦應儘可能快的開始，這樣對血液穩定負面影響最小。有效的治療要求液體能夠產生可預測和持久的血管內容量的增加，而沒有血管內皮損傷，能夠完全消除且無組織蓄積，並且可能在結果方面具有成本效益。當下沒有這樣的符合生理的復甦液體存在，所有的液體選擇都存在風險。此外，除了選擇使用哪種類型的液體外，在復甦階段還需進一步解決的問題即所達到的靶目標、最佳劑量、持續時間和輸液速度。最後，使用動態變量來評估液體反應性、持續或間歇性地評估心輸出量、心功能和前負荷是最基本的監測液體幹預的影響、避免嚴重的血液稀釋和液體超負荷的方法。

液體大致分為晶體液和膠體液。根據經典的Starling模型，膠體通過增加血管膠體滲透壓來進一步減少改善血流動力學和全身灌注並所需液體總量的優勢。然而，用容積動力學模型進行的實驗表明，象在血容量不足和膿毒症所致低毛細管內壓力的條件下，膠體在液體擴容方面只有很少或根本沒有優勢。儘管如此，膿毒症休克患者在液體復甦期間有明確的血流動力學終點靶目標時，所需膠體容量實際上比所需的晶體液更少。一個生理學解釋是血管內皮層和多糖胞被在調節毛細血管的滲透性方面有積極作用。然而，以持續的全身性炎症和持續的輸液高速率為特徵的情況會改變毛細血管通透性，而這可能決定著一種整體滲透性持久增加的狀態，從而使液體蓄積。

人血白蛋白：膠體與非膠體的特性

儘管白蛋白經常被認為是血管內蛋白，但是它是主要的間質蛋白，其濃度約 20 g/L（總量約160 g），部分與組織結合，因此不能用於循環[3]。血管內蛋白120g的健康人中，血漿白蛋白濃度大約為45 g/L，並且以每小時5%的跨毛細血管逃逸率穿過毛細血管壁致其循環半衰期為16h。在28-36天的合成與降解之間，粗略評估一下一個白蛋白分子15000次通過血液循環。白蛋白不能貯藏在肝臟，因此即使需要，也沒有儲備加快釋放。在生理條件下，僅有20-30%肝細胞產生白蛋白，它的合成按需增加200-300%。儘管血漿白蛋白有很長的半衰期，但在應激、創傷或sepsis期間會下降，是由血管內重新分布、分解代謝加速所致。

膠體滲透壓和白蛋白

白蛋白維持了血漿膠體滲透壓的80%，促進它合成的主要因素之一是真實的膠體滲透壓。白蛋白相關膠體滲透壓的三分之二由66.5 kDa的分子量形成的，這不到γ-球蛋白(160 Kda)的一半，估計其每g所產生的有效滲透壓是球蛋白的2.3倍。另三分之一來自在生理PH狀態下白蛋白攜帶的高負電荷，它在其電場中保持鈉離子而不與鈉離子結合，從而進一步增加白蛋白固有滲透壓效應(Gibbs-Donnan效應)。值得注意的是，白蛋白也是主要間質蛋白，以維持間質膠體滲透壓。因此，毛細血管壁兩邊膠體滲透壓梯度比其絕對血漿濃度更能決定液體向間質的遷移。再者，膠體滲透壓差異沒有在血管內和間質組織之間建立起液體動態平衡，而是在多糖胞被表面層下面的小的無蛋白質區域內建立的。正是因為這個結果，目前認為與液體過濾作用相反的膠體滲透壓梯度主要源於多糖胞被表面層，這取代了經典的starling模型。同時，僅有少量的液體經少量大的孔隙從間質進入循環，而大量的間質液體作為淋巴液進入循環。在臨床實踐中應用最多的白蛋白的濃度是5%或20%，這大概是血漿生理濃度的1.2-5倍。白蛋白在最高濃度時提供75-113mmHg膠體滲透壓，說明白蛋白用於血漿擴容是合理的。與20%白蛋白相比，所有的人工膠體的濃度都很低。除了右旋糖苷40，HES和凝膠所提供的血漿膠體滲透壓較低，除了HES，右旋糖苷和凝膠有更小分子量。

白蛋白非膠體滲透壓的特性

在過去的十年裡，人們對白蛋白的結構及其功能有了更深入的了解，從而形成了這樣一個觀點，除了具有膠體滲透壓的功能，白蛋白還有一系列特性，包括從調節免疫和穩定血管內皮，到作為一個分子，在細胞內起作用，改變一些關鍵的病理生理過程。在白蛋白多種功能中，與液體復甦期間最相關之一的作用是認為他通過多糖胞被與血管內皮結合的能力，儘管二者都攜帶著負電荷。因此，白蛋白可能增加多糖胞被的穩定性，阻礙其降解，從而改變這些層對大分子和其他溶質的滲透性，降低血管通透性。與之相反，危重症患者中全身炎症與氧化應激引起、促進了血管內皮功能障礙。除了對血管內皮有直接保護作用外，白蛋白還是主要的抗氧化劑，利用穀胱甘肽連接的巰基過氧化物酶的活性，發揮調節炎症，減少氧化損傷，阻止中性粒細胞粘附，穩定血管內皮的益處。有趣的是，在接受4%白蛋白的膿毒症小鼠中所顯示的白蛋白對血管內皮功能障礙的保護作用並未在20%白蛋白治療組或鹽水治療組看到，提示這種效應是劑量依賴型。我們對白蛋白的特性包括抗凝和抗栓功能知之甚少，這似乎部分與其在Cys-34位點與NO結合的能力相關，也與中和Xa因子、抑制血小板活性因子相關。同時，沒有證據顯示白蛋白的應用與出血風險增加相關。因此，給予晶體液致高凝狀態減緩趨勢，其中10-30%出現血液稀釋，而HES的應用增加出血趨勢，危重症患者經常出現凝血功能紊亂，白蛋白所呈現的止血效應可能是有益的。

近十年液體管理的歷史

白蛋白地位下降

關於液體復甦最佳液體類型在過去的30年甚至更長時間裡一直存在著相當大的爭論。為了更好地了解實際情況，有必要對事件進行總結。儘管從1950s合成血漿擴容劑（右旋糖苷，凝膠和澱粉）開始發展，但白蛋白作為血漿擴容劑的選擇仍保持著他的地位直至1990s。關於它的有效性、相關性或者其他不一致的證據，甚至關於其安全性的科學欺詐 沒有影響了這種地位。來自病原體方面的安全性是很高的，50年來僅報告了一例，是由於健全的製造過程被破壞。白蛋白的地位一直沒有受到質疑，直到1998年，來自Cochrane協作組一項meta分析發表聲稱跨度超過40年的一系列RCTs顯示使用白蛋白增加了6%的病死率。這些發現的結果顯著衝擊了白蛋白的使用，特別在美國，在發表後6個月白蛋白使用下降了40-45%。隨後對使用更現代白蛋白製劑的試驗所進行的Meta分析以及與白蛋白有關的不良事件的藥物警戒數據並沒有證實Cochrane Meta分析所發現的。在2004年，澳大利亞及其鄰近國家做一個大型RCTs，在大量不同類型的ICU患者中比較了4%白蛋白和生理鹽水。以病死率為指定終點，結果顯示兩種治療之間結局相同，關於白蛋白爭論的每一方面都給予一些安慰：白蛋白似乎安全，但治療效果並沒有比生理鹽水更好。這個研究之後，白蛋白的使用增加，但也沒有恢復到先前的水平。此外，從1990s末期以來，白蛋白在醫療設備中的地位受到廉價的人工合成的膠體的挑戰，特別是第三代HES的製備。然而，另一個液體治療歷史轉換點正在接近。

禁止HES：跟血流動力學有關係嗎？

在2008年到2012年，發表了5個比較危重症患者液體復甦期間應用晶體液與膠體的RCTs的結果。5個試驗中的3個(VISEP, CHEST, and 6S)顯示HES與患者更壞的預後和RRT使用增加相關，儘管它的使用沒有客觀的執行標準。2個研究中HES組比晶體液治療組有更高的90天病死率[;然而，在另外一個研究中二者沒有顯著性差異。6S試驗的HES組中，出血的風險增加1.5倍，CHEST研究中HES組報導了更多的不良事件。在另外兩個試驗中，FIRST試驗比較了鈍器外傷或穿透傷患者復甦的情況，結果顯示兩組有相似的病死率、腎損傷的風險增加，但鹽水組RRT沒有增加。CRYSTMAS研究報告HES組比晶體液治療組達到血流動力學穩定狀態所給予液體容量更低，在VISEP研究也支持這個發現。然而 ，在這兩個研究中HES組較晶體液治療組需要更多的血液產品。在2013年6月，基於對現存研究的回顧，EMA和FDA對HES的使用都給出了強烈反對的建議，分別給出延緩銷售和出版黑匣子警告。在2018年10月，比較低容量休克患者之間使用各種晶體液與各種膠體液（HES、明膠和白蛋白）的CRISTAL試驗發表，重新評估了先前的結論。結果顯示相對於晶體液治療組，膠體液治療組所予液體顯著減少、生存率更高、腎衰竭風險沒有增加。與此同時，與僅接受晶體液治療的患者相比，接受HES的患者90的病死率顯著更低。EMA修正了初始推薦，允許嚴重低血容量患者使用HES復甦，但要求延長對腎衰竭的監測。因此，HES在整個歐洲的使用大幅減少，雖然在亞洲繼續廣泛使用。儘管EMA和FDA做出了決定，復甦階段使用什麼液體類型的討論仍懸而未決。一方面，HES禁令的支持者依賴RCTs的高質量和強有力的結果，另一方面，因為在那些顯示HES負面影響和存在數據處理不當的研究中缺乏所納入患者在隨機分組時液體復甦的必要性而對監管部門的決議提出了重要關切。事實上，CRISTAL和FIRST試驗納入患者的動態變量的基線描述了在隨機分配時全身血流動力學受損的研究人群，這在其他研究中是不可能的。與其他研究相比，CRISTAL 和 FIRST試驗所納入患者，平均動脈壓大約低了10mmHg，CVP低了1-3到4-6mmHg。FIRST試驗中乳酸濃度和心率比其他所有的試驗更高。此外，只有CRISTAL試驗納入了入ICU隨機分配之前沒有液體復甦的患者，並報告了患者入ICU前12小時所接受的液體數量，而其他研究報導稱在入ICU隨機分配之前，約有50%患者，不包括晶體液，所予膠體液的液體總量平均從500到1000ml。值得注意的是，在VISEP研究中，HES組中262例患者平均累及劑量70 ml/kg，其中100例至少1天超過HES(20 mL/kg/day)的劑量限制的10%。不幸的是，只有CRISTAL試驗已發表的資料中描述了其他用於比較的血流動力學狀態的變量。顯而易見，所述RCTs結果的影響與EMA和FDA給出建議對臨床實踐中使用的液體的類型產生巨大影響。來自17個國家84個ICUs數據顯示接受晶體液作為液體復甦的患者的比例在2009年為43%，2014年為72%。相對的，同期膠體用量從62%降至31%。使用膠體進行液體復甦之中，使用白蛋白的比例從2007年的38%到2014年87%，導致了HES和明膠分別從2007年的35%，26%降至2014年的7%，5%。European Societies of Anesthesiology在一封公開信中對這些試驗令人擔憂的反應表達了關切，他們主張在治療血容量不足時繼續應用HES。當前，儘管公開的辯論和有關液體管理的意見文件及評論不斷發表，包括關於該給什麼液體的討論，EMA所作的液體選擇的限制和來自關於0.9%生理鹽水有害影響RCTs的原始證據都使選擇受限，可選擇平衡液或者白蛋白。

臨床應用白蛋白的最新適應症

白蛋白在臨床實踐中用於不同的適應症，儘管它的功效不總被證據支持。肝病是全球指南推薦應用白蛋白的指徵，因為他的功效已被RCTs和Meta分析記錄。肝硬化患者的主要適應症是基於起維持容量的白蛋白的含量和旨在治療或預防臨床併發症，這些併發症以嚴重的有效血容量不足為特徵，例如預防自發性細菌性腹膜炎致穿刺後循環功能障礙及腎功能衰竭。相似的，白蛋白與血管收縮劑一起用於治療腎病症候群。最後，儘管應用白蛋白糾正低蛋白血症是不恰當的，但近來發表的兩個多中心RCTs審查了在慢性肝病並持續的非複雜性腹水的患者中長期予以白蛋白的效果，為討論提供了新的發現。實際上，Caraceni等人以更高頻率予以白蛋白的方案（人血白蛋白40g，每周二次連續兩周，然後40g每周一次），相對於標準治療組，治療組能夠顯著提高白蛋白濃度，伴隨著生存率的改善。然而Solà和他同事做了一個相似的研究，兩組（安慰劑或白蛋白組40g/15d+ midodrine 15–30 mg/d）以類似的方式增加白蛋白濃度，兩組之間併發症的發生率沒有顯著性差異。希望即將到來的PRECIOSA試驗就這個話題提供令人信服的證據(ClinicalTrials. gov Identifer: NCT03451292)。

除了肝病以外，沒有其他特殊疾病在應用白蛋白指徵方面給予了強推薦。危重症中，白蛋白在液體復甦期間或與低蛋白血症相關的急性臨床諸多情況下使用了幾十年。在最近的生存膿毒運動指南中，當患者需要大量晶體液時，除了對sepsis和膿毒症休克患者應用晶體液初始復甦和隨後血管內容量反向復甦，對白蛋白使用僅給出了弱推薦。其他經許可予以白蛋白的適應症，如燒傷、低蛋白血症，沒有Meta分析支持。現有審查白蛋白處方適當性的研究顯示未被臨床證據支持的指徵的白蛋白醫囑有40-90%之間，但隨著內部實踐指南的實施可能會有所改善。

白蛋白在血容量不足治療中療效的證據

自從1998年Cochrane meta分析報導了接受白蛋白治療的患者有更高的病死率以來，已有幾個有關危重症患者應用白蛋白的Meta分析發表 。最多通常結論是，除了腦損傷患者，白蛋白溶液作為危重病人擴容和復甦的一部分似乎是安全的，對嚴重sepsis患者有潛在的積極影響。然而，儘管來自合併的數據和可靠評估的META分析顯示可能獲益，但缺點是證據來自大量的異質人群，從生理角度解釋起來很困難。在本節，我們審查了現有的研究是否支持在復甦階段予以白蛋白的假定優勢。

據我們了解，僅有四個關於危重患者應用白蛋白而沒有血流動力學終點的RCTs發表.在先前四個研究中，僅有SAFE研究特別評價了在危重症患者液體復甦情況下白蛋白和0.9%生理鹽水的作用，而CRISTAL試驗的治療組包括白蛋白在內其他膠體液。另兩個試驗補充白蛋白作為主要目標。不幸的是，僅在SAFE試驗和ALBIOS試驗有關於白蛋白治療患者血流動力學的數據(圖1)。因為納入標準和不同研究目的的異質性，所研究人群的血流動力學基線可能存在不同。事實上，SAFE試驗 和ALBIOS試驗所納入的患者比FIRST試驗和CRISTAL試驗中的患者有相似或更低心率、更高的CVP、更高的MAP和更多尿量。這種差異再次在調查應用白蛋白的兩個研究中隨機分配非血容量不足患者中顯示。值得注意的是，液體復甦的需求在ALBIOS研究沒有在納入標準之中。

與晶體液相比，白蛋白與更好的有效容量的擴張效應相關。然而，在SAFE (第一個4天) 和ALBIOS (第一個7天) 研究中白蛋白容量與晶體液容量的比率比預期更低，分別為1:1.4和1:1。在第一天，SAFE研究中白蛋白容量與晶體液容量的比率為1:1.3，ALBIOS研究為1:1。這兩個研究報導的差異可能與SAFE研究所納入的患者毛細胞血管滲透損害程度比ALBIOS研究嚴重的更少相關。

在審查嚴重sepsis患者中6%HES的血流動力學效率的CRYSTMAS研究稱達到血流動力學穩態所需液體容量，HES與0.9%生理鹽水的比例是1:1.2，整個研究期間為1:1。觀察兩個研究的血流動力學趨勢，在SAFE研究中治療的第一天予以白蛋白與更高的CVP、更低的心率，儘管絕對差別是小(圖1)。在ALBIOS研究中，隨機分配後7天，在白蛋白組患者更低的心率、更高的CVP、更高的MAP和更短的血管活性藥治療期。然而，參數的差異很小，這主要歸因於隨機化後6小時內發生的變化以及隨後的正常化，提示白蛋白作為擴容液體的作用僅限於給藥後第1小時。有趣的是，跟一些研究HES的RCTs所指出相似，在SAFE和ALBIOS研究中所隨機分配白蛋白組的患者比晶體組接受了更多紅細胞懸浮液。在ALBIOS研究中僅報導血清乳酸的趨勢，白蛋白組通常低於0.1mmol/L。

在SAFE和ALBIOS研究中，關於臨床終點，對於白蛋白組28天病死率沒有改善。對比較白蛋白與生理鹽水的CRISTAL研究進行亞組分析，發現二組之間在28天和90天病死率方面沒有顯著性差異，儘管顯示HES比白蛋白有更高的90天的病死率。然而，被隨機分配到白蛋白組的患者明顯少於被隨機分配到HES組的患者，這可能導致混雜因素的不均勻分布。在SAFE試驗中，予以膿毒症患者白蛋白更傾向利於28天生存率，但對腦損傷患者腦水腫作用相反[23]。依據Semler等人2018發表的結果，膿毒症患者30天住院病死率在隨機分配至平衡晶體液組為25.2%，生理鹽水為29.4%。這些發現為重新考慮SAFE試驗的結果提供了理由，不是因為白蛋白有益作用而是鹽水有害的影響。與這相同，來自2014年發表的ALBIOS試驗的結果顯示，相對於晶體液治療，膿毒症患者應用白蛋白治療的病死率沒有改善[42]。但在僅有膿毒症休克患者亞組分析中，白蛋白與更好的28天病死率相關，但沒有按照所給的晶體類型進行分層分析。可是缺乏有關液體復甦期間白蛋白與其他膠體之間擴容效果比較的數據。不幸的是基於現有研究可用數據，沒有可能審查這些研究是否支持白蛋白非膠體特性的推測。此外，一項心臟術後患者的觀察性研究表明劑量依賴性急性腎損傷風險與白蛋白相關，與6%HES無關。

綜上所述，有關白蛋白管理最好的策略，我們知之甚少：靜脈注射和連續輸注；輸注頻率高與低；白蛋白濃度和目標的類型（血流動力學和血漿濃度）。注射頻率的問題將通過非急診腹部術後患者的AIR試驗來解決(ClinicalTrials.gov Identifer: NCT02728921) 。然而，儘管這個試驗在2016.11結束，但尚未取得任何結果。下一步的研究應該在研究設計中考慮到白蛋白給藥方式。值得注意的是，因為缺乏臨床使用證據，我們決定不討論重組人血白蛋白。然而，鑑於本章描述的人白蛋白治療的局限性，重組白蛋白二聚體在嚴重毛細血管滲漏的情況下顯示很有前途的擴容劑。

圖1

關於商用白蛋白的擔憂

目前可用的白蛋白溶液是使用各種技術開發的，因此不同廠商之間在製造標準、穩定劑的使用、蛋白質含量和組成、結合能力、金屬離子含量、抗氧化性能、電荷、結合藥物的能力等方面普遍存在差異。不幸的是，關於不同白蛋白之間的成份以及其對臨床效果是否或者如何影響的數據很少。有意思的是，儘管我們已經證實了危重症患者應用白蛋白的依據不只是其膠體的特性，但FDA沒有要求商業化白蛋白產品臨床療效的數據。相反，FDA僅要求最終產品總蛋白中至少95%是白蛋白，並因產品廣泛的臨床使用而假定白蛋白有很好的安全性和有效性。因此，新的治療用白蛋白產品（天然來源）沒有被要求提供新的臨床療效的數據，因為治療用白蛋白維持膠體滲透壓的作用機制已被很好的理解，而且白蛋白的提純是使用非常可靠的連續的製造方法進行的。對以上考慮的事有一些擔憂。首先，這裡有幾種已被驗證並應用的白蛋白製造模式，它們可能與不同的不良事件相關，或者對白蛋白降解影響不同並因此對其性能產生不同的影響。已有報導，所用的白蛋白溶液有不同濃度的多種配方，應用不同電解質成分的溶劑。白蛋白氧化狀態方面，已有報導稱，與健康個體的白蛋白相比，不同廠商之間甚至同一廠商不同批次的商業白蛋白都存在著大量潛在的顯著性臨床差異。最後，已發現商業白蛋白體外試驗中有潛在的免疫抑制作用。

結論

總之, 源於理論的觀點，因為一系列的特性，白蛋白可能被認為是用於血容量不足危重症患者治療的一種首選液體。然而，作為血漿擴容的白蛋白相對於晶體的優勢似乎與毛細血管滲漏相關，這個優勢在健康個體中最大，依據患者疾病的嚴重程度而下降。現有的證據沒有清楚的顯示白蛋白相對於其他膠體液的優勢，但報導了與白蛋白與晶體容積比相似，紅細胞懸浮液需求量增加也相似。對商業性溶液的分析已經引起了人們對於白蛋白提升轉運多效功能能力的擔心，這一點正是它的一個優點，特別在膿毒症患者。本文強調，未來仍需進一步定義明確的納入標準的研究，這一標準能夠保證納入血容量不足的患者且隨機分配之前限制的液體管理，液體復甦階段由血流動力學目標驅動；試驗終點能夠評價白蛋白非擴容特性相關可能的益處。