動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）往往在年輕時甚至兒童期起病，多個研究發現，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在ASCVD發病過程中起到重要作用。由於ASCVD是一種慢性的、多影響因素的終身性疾病，最終導致動脈粥樣硬化性血栓事件。
那麼，LDL-C在ASCVD複雜病理生理過程中的核心作用是什麼？近期發表在《European Heart Journal》雜誌上的歐洲動脈粥樣硬化學會共識小組之專家共識從病理生理、基因和治療方面詳細講述了這個問題。
01
LDL-C導致ASCVD的病理生理機制
該共識首先詳細講述了LDL-C在動脈粥樣硬化形成中的病理生理機制，包括LDL-C通過胞吞作用進入內皮細胞、影響LDL-C在動脈壁滯留的因素、LDL-C顆粒的異質性、影響LDL-C亞組分的因素及鈣化是如何影響斑塊的結構和穩定性等，從多個角度系統地介紹了動脈粥樣硬化的發生、發展過程。
此外，本文論述了基因與動脈壁對冠心病易感性的關係。全基因組關聯研究（GWAS）和相關研究表明，ASCVD的易感性與影響血漿LDL-C濃度的多個基因突變有關。
預測冠心病風險的基因組風險評分包含大量影響LDL-C顆粒數量和LDL-C水平的基因變異。大多數控制LDL-C水平和CAD風險的GWAS基因座都位於非編碼區，並且主要影響肝細胞LDL-C攝取和代謝的基因表達。
其他基因組位點會影響LDL-C的定性屬性，包括動脈壁對LDL-C浸潤、胞吞作用、滯留和修飾的易感性。
02
大幅降低LDL-C可以穩定、逆轉斑塊嗎？
對於這個我們都關心並且重要的臨床問題，共識也進行了詳細的解答與分析。
動脈粥樣硬化斑塊的組成很複雜，包括泡沫細胞、脂質核心、纖維帽、壞死和鈣化等，所有這些都是由於LDL-C在內皮下基質中的滯留和積累所致，而斑塊的結構複雜性就決定了ASCVD從亞臨床到臨床進展階段會有不同的臨床表現。
因此，從理論上講，降低LDL-C可以從機制上影響ASCVD的發病。
儘管有明確證據表明，降低LDL-C的治療可減少ASCVD的發生，但是，降低循環LDL-C水平的有益作用如何轉化為對動脈粥樣硬化斑塊的改變尚不清楚。
有研究表明，他汀類藥物可誘導膠原蛋白含量增加，並降低脂質含量、減少炎性細胞/金屬蛋白酶活性和細胞死亡，這些都有助於斑塊穩定。
同時，有效降低LDL-C可以改變纖維帽形成與降解之間的平衡，從而導致纖維帽變厚，可能會降低血栓破裂和血栓形成的風險。
值得注意的是，在二級預防試驗中，PCSK9抑制劑依伏庫單抗（evolocumab）降低LDL-C也可減少主要冠狀動脈不良事件的發生和斑塊體積。
03
HDL-C或其成分是否可以斑塊起到調節作用？
HDL-C及其主要載脂蛋白apoAI在動脈粥樣硬化的病理生理中的直接作用尚不清楚。儘管如此，功能性HDL/apoAI顆粒的生物活性可能會直接或間接地削弱LDL-C顆粒在促進斑塊進展中發揮的作用。
此外，共識指出，根據遺傳研究，除了LDL-C外，富含TG的殘粒膽固醇和Lp（a）也可獨立引起ASCVD。CGPS研究發現，各種膽固醇每增加1 mmol/L（39 mg/dL），心梗風險的增加如下：LDL-C 1.3倍、殘粒膽固醇 1.4倍、Lp（a）1.6倍。
若使用孟德爾隨機遺傳數據，心梗的相應風險比為LDL-C 2.1倍、殘粒膽固醇 1.7倍、Lp（a）2.0倍。這三種成分對斑塊進展的影響可能有所不同，因此，將它們稱為總apoB或非HDL-C時應謹慎。
雖然LDL-C是導致動脈粥樣硬化並引起ASCVD的主要因素，但在某些個體中，由於遺傳背景和代謝狀態不同，富含甘油三酸酯的脂蛋白或Lp（a）可能比LDL-C更為重要。
由於膽固醇含量升高，富含TG的殘粒膽固醇也有助於膽固醇在動脈內膜沉積。像LDL-C一樣，殘粒膽固醇很可能通過內皮細胞的胞吞作用進入動脈內膜，並在被巨噬細胞攝取為天然（而不是修飾的）顆粒之前被捕獲，從而產生泡沫細胞。
在REDUCE-IT試驗中，使用二十碳五烯酸乙基（每天4 g），可使ASCVD降低25％，同時血漿TG水平將降低20％、C反應蛋白降低40％。這一發現與遺傳學研究一致，表明TG在CAD的病因中起因果作用。但是，REDUCE-IT試驗中心血管事件的減少與基線和治療期間的TG水平無關。
其它正在進行的臨床試驗包括：另一種純化的omega-3脂肪酸製劑（STRENGTH）和pemafibrate（一種選擇性的過氧化物酶體增殖物激活的α受體激動劑）。此外，正在進行的Ⅲ期試驗涉及apoC-III319和ANGPTL抑制劑，其作用增強了脂蛋白脂肪酶的活性，可能會顯著降低殘餘的膽固醇和TG水平，有望對心血管疾病產生保護作用。
總 結
此篇共識所介紹的有關ASCVD病理生理學的大量證據，補充並擴展了我們先前對基於流行病學、GWAS、孟德爾隨機研究以及LDL-C受體的藥理學對照幹預試驗對LDL-C作用的認識。這些證據以及相關的分子機制在整個ASCVD的連續預防（零級、一級、二級、三級預防）中具有明確的意義，這與我們從基因組學得出的核心概念相一致，即動脈中LDL-C累積負荷可促使ASCVD的發展和臨床後遺症的發生。
此外，病理生理學研究證據也支持在復發風險很高的ASCVD患者中維持極低水平的LDL-C（如<1 mmol/L或40 mg/dL）的治療策略。他汀類藥物和PCSK9抑制劑（添加或不添加依折麥布）的組合可以維持低水平的血漿LDL-C，並被證實具有安全性和可耐受性。
Q1：ASCVD患者中維持極低水平的LDL-C（如<1 mmol/L或40 mg/dL）的治療策略，您有何看法？
我認為目前還不可行，主要依據來源於以下幾點：首先，這份專家共識原文中對於這一推薦的描述引用的參考文獻是歐洲血脂指南，而該指南中的循證證據則主要來源於FOURIER研究。
FOURIER研究結果顯示，ASCVD患者在他汀基礎上聯合瑞百安其平均LDL-C降到30 mg/dL能夠帶來15%主要終點事件降低的獲益，但需要注意的是，這是與基線LDL-C 92 mg/dL來相比，並不是與目前指南推薦的超高危人群 LDL-C目標值（即降至55 mg/dL以下）來相比的。
此為，FOURIER研究另一亞組結果分析顯示：LDL-C≥70 mg/dL作為對照組，LDL-C 50-69 mg/dL、LDL-C 30-49 mg/dL、LDL-C<30 mg/dL組其終點事件的HR分別為0.82、0.80、0.79。後兩組的事件發生率幾乎相同，故超高危人群的LDL-C＜55 mg/dL是科學的。
贊成超高危的危險分級。目前我國最新的《中國膽固醇教育計劃調脂治療降低心血管時間專家建議（2019）》專家中建議，ASCVD患者中更高危險的人群定義為超高危人群，其LDL-C降至＜55 mg/dL或較基線水平降低幅度≥50%，主要是基於IMPROVET-IT研究、FOURIER研究等。
如IMPROVET-IT研究結果表明，ASCVD合併糖尿病患者，LDL-C＜53.7 mg/dL組與＜69.5 mg/dL組相比是獲益更多的，但對於單純ASCVD患者，7年隨訪期間，試驗組和對照組的主要終點及次要終點均無明顯差異。其次，與LDL-C＜70 mg/dL組相比，超高危人群LDL-C＜55 mg/dL組獲益更大，依據主要來源於FOURIER研究結果，表明具有更高心血管事件風險的ASCVD患者，即超高危患者其LDL-C＜55 mg/dL獲益更大。
因此，如果要證明LDL-C＜40 mg/dL是科學的、合理的，就要與LDL-C＜55 mg/dL組相比有更多的獲益，這需要有循證醫學證據來證實，但目前仍然缺乏相關的研究，就目前來講LDL-C＜40 mg/dL這一目標值尚不可行。
Q2：他汀+時代，如何看待非他汀藥物在降脂治療中的地位？
從機制上來看，他汀通過LDL受體通路上調LDL受體增加血LDL清除，但與此同時，當細胞內游離膽固醇減少，會引起腸道膽固醇吸收增加。同時，亦會上調PCSK9，而PCSK9可以與LDL受體結合導致後者加速降解，導致血液中膽固醇升高。因此，從多靶點機制來看，他汀與非他汀聯合可多環節幹預膽固醇代謝，療效更穩定，更持久。
此外，他汀與非他汀聯合還具有非常重要的臨床實踐意義。前已述及，對於超高危患者，要求LDL-C<55 mg/dL（1.4 mmol/L），聯合治療有助於提高降脂治療的達標率，專家共識建議對於LDL-C基線值較高的患者可直接啟動他汀類藥物與依折麥布，或PCSK9單抗聯合治療，如果使用他汀類藥物聯合依折麥布治療LDL-C仍≥55 mg/dL（1.4 mmol/L），則建議加用PCSK9抑制劑。
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