Nature |下丘腦的SuM核是傳遞新信號的「新奇中心」

2020-10-10 BioArt

撰文 | Qi

責編 | 兮


識別與先前經驗不一致信息的能力對於生存而言至關重要。哺乳動物大腦也因而進化出新信號來增強注意力、感知力和記憶力【1】。儘管腹側被蓋區(ventral tegmental area)和藍斑核(locus coeruleus)等區域在廣泛傳遞新信號方面的重要性已經得到充分確認【2,3】,然而這些彌散的單胺能遞質尚未被證實能夠傳達特定刺激類型的特定信息。大腦是否會分別處理和按特定路徑傳遞不同類型的新信息,例如新環境(contextual novelty)和新社交(social novelty),在很大程度上仍是未知的。值得注意的是,下丘腦(hypothalamus)支持進化上保守的功能,包括體內穩態和先天行為的調節【4】。如果考慮到不同物種間對新信息反應的保守性以及下丘腦和海馬(hippocampus)之間的聯繫,可以推測該區域可能在感知新信息和影響更高級的認知功能中發揮作用。


近日,來自RIKEN腦科學中心的Thomas J. McHugh課題組(共同通訊和第一作者為Shuo Chen博士)Nature上發表了一篇題為「A hypothalamic novelty signal modulates hippocampal memory」 的文章,在這項研究中作者將乳頭體上核(supramammillary nucleus, SuM確認為下丘腦的「新奇中心(novelty hub)」,不僅可以對新刺激做出反應,且能夠將不同類型的刺激隔離並選擇性的按特定路徑傳遞至海馬的齒狀回(dentate gyrus, DG和CA2區域,以調節記憶功能。這項工作為下丘腦對新刺激的感知及反應功能提供證據,且新信號的發現有助於理解海馬體不同亞結構在編碼不同類型記憶的參與情況。



首先,研究人員對暴露於兩種典型新刺激(新環境和新社交)的小鼠下丘腦進行FOS(即c-FOS,活躍神經元的標誌物)檢測,SuM對兩種新刺激均表現出明顯響應,且在兩種刺激條件細神經元激活的比例類似。隨後,研究人員開發了一種新的轉基因小鼠品系SuM-cre(Csf2rb2啟動子驅動的Cre重組酶SuM特異性表達的重組策略),以解決SuM及其相關迴路因體積小和細胞類型多樣而難以研究的困擾。研究人員將表達eYFP的Cre依賴性腺相關病毒注射入SuM可以觀察到在SuM中的限制性信號,以及海馬體CA2錐體層和DG顆粒細胞層中的強末端標記。


為測試CA2和DG的投射途徑是否是獨立存在的,研究人員同時將表達eYFP或mCherry的Cre依賴性逆行腺相關病毒分別雙側注射到同一隻小鼠的CA2區域或DG區域(即retroAAV-DIO-eYFP 注射至CA2區域;retroAAV-DIO-mCherry注射至DG區域),發現大多數SuM神經元僅投射至DG或CA2區,只有不到四分之一的神經元會同時投射到兩個區域,且高病毒滴度以及CA2和DG注射位點的鄰近性增加了雙重投射神經元被高估的可能性。


隨後,研究人員用Tet-Tag小鼠品系繁育SuM-Cre小鼠,該品系小鼠攜帶FOS-tTA轉基因,可以對SuM中的FOS活性進行長期標記。為了同時進行環路示蹤和FOS標記,研究人員將表達mCherry的逆向AAVs注射到DG或CA2中,並將AAV-TRE-DIO-eYFP注射到雙轉基因小鼠的SuM中。當小鼠暴露於新環境刺激時,可以觀察到在DG投射細胞群中FOS的活性顯著高於CA2區投射細胞群;相反,小鼠暴露於新社交刺激時,FOS活性在CA2區投射細胞群中顯著增高。


為了驗證這種不同類型新刺激的特定投射偏好,研究人員在SuM中進行活體單個單元記錄(in vivo single-unit recordings),在小鼠暴露於新環境時,大部分投射DG的神經元(12個單元中的10個)均提高放電率,相比之下,大部分投射至CA2的神經元(17個單元中的15個)在響應新社交刺激時放電率增幅要顯著增強,與上述結論保持一致。


圖1,對新環境或新社交刺激信號作出反應的SuM-DG或SuM-CA2投射偏好示意圖


接下來,作者想要知道SuM-DG和SuM-CA2迴路對不同類型的新刺激選擇性激活,是否意味著對任一迴路的操縱可以以特徵(環境或社交)依賴性方式影響海馬記憶。為此,作者們在一組於SuM神經元中表達ChR2(興奮)或eNpHR(抑制)光敏蛋白的小鼠中,通過光遺傳手段進一步剖析這兩條迴路。首先,對這些小鼠經歷A1-A3的環境適應階段,探索距離隨熟悉程度增加而減少。在A4階段予以雷射刺激,藍光刺激打開ChR2通道的小鼠相對於對照小鼠而言行為發生改變,具體表現為在舊環境中探索距離增加。隨後,改變環境的同時再次予以雷射刺激,可以觀察到黃綠雷射打開eNpHR通道會抑制SuM神經元活動,這群小鼠不再接受環境的改變刺激信號因而不會繼續探索新環境,相反,對照小鼠接受新環境刺激信號,則表現為探索距離顯著增加。值得注意的是,對SuM-CA2迴路的控制並不會改變小鼠對新環境刺激信號的反應。類似的,也同樣驗證了通過光遺傳操縱SuM-DG和SuM-CA2迴路,對小鼠社交記憶的影響。


圖2,利用光遺傳手段操縱對新環境刺激信號作出反應的示意圖

最後,作者們為了解這些投射如何影響海馬體的記憶功能,分別檢測了這兩條迴路中神經遞質的差異。通過多重螢光原位雜交顯示,大多數投射至DG的神經元表現為Vglut2和Vgat陽性,而大多數CA2投射神經元僅對Vglut2呈陽性。與此相一致,急性海馬切片的全細胞膜片鉗記錄顯示,投射至DG的SuM神經元同時釋放穀氨酸和GABA,而SuM–CA2的則完全釋放穀氨酸。為更進一步理解這些信號傳遞的基礎,作者們通過投射特異性示蹤分別確認投射至DG或CA2的SuM神經元的上遊輸入,即投射至DG區神經元的上遊傾向於獎勵和運動調節所在腦區,而投射至CA2區神經元的上遊則多集中於下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus)和內側視前區(medial preoptic area)等與社交功能相關腦區。


總的來說,這項研究表明SuM-DG和SuM-CA2迴路可以分別感知和影響海馬體對新環境和新社交刺激信號的記憶功能。在SuM中可以感知,分離和傳遞獨特的新刺激信號,那麼輸入迴路的差異如何導致SuM中的新刺激信號隔離,以及在行為過程中隔離的新刺激信號如何在生理水平上改變海馬體活動有待進一步研究。


原文連結:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2771-1


製版人:Schweine



參考文獻


1. van Kesteren, M. T., Ruiter, D. J., Fernández, G. & Henson, R. N. How schema and novelty augment memory formation. Trends Neurosci. 35, 211–219 (2012).

2. McNamara, C. G., Tejero-Cantero, Á., Trouche, S., Campo-Urriza, N. & Dupret, D. Dopaminergic neurons promote hippocampal reactivation and spatial memory persistence. Nat. Neurosci. 17, 1658–1660 (2014).

3. Takeuchi, T. et al. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory., Nature 537, 357–362 (2016).

4. Saper, C. B. & Lowell, B. B. The hypothalamus. Curr. Biol. 24, R1111–R1116 (2014).

相關焦點

  • 下丘腦新穎信號調節海馬記憶
    下丘腦新穎信號調節海馬記憶 作者:小柯機器人 發布時間:2020/10/3 23:01:31 日本理研腦科學中心Thomas J. McHugh和Shuo Chen研究組合作發現下丘腦新穎信號調節海馬記憶。
  • 危險信號間的競爭與平衡
    最近的兩篇論文指出,在橫向旁核(PBN)上匯合的(信號)迴路編碼了相互競爭的危險信號,並產生了最優的生存反應。對疼痛的適當反應是生存的必要條件。然而在某些情況下,其他生理需要(如飢餓)必須作為優先考慮。Alhadeff等人發現,禁食24小時的老鼠對注射到爪中的福馬林產生的發炎疼痛反應減弱。
  • Cell 新發現!一條連接細胞膜和葉綠體的信號傳遞途徑
    Cell 新發現!中科院上海逆境中心研究團隊揭示一條連接細胞膜和葉綠體的信號傳遞途徑責編 | 逸雲植物在生長發育過程中經常遭受各種威脅,包括病原體(例如病毒和細菌)的攻擊。在長期進化過程中,植物已形成一系列複雜且巧妙的機制來感知來自病原體的威脅信號,並產生相應的防禦反應,從而阻止或清除病原體入侵。這個過程包括植物對病原體信號的識別,並將信號傳遞到細胞內,最後激活和協調下遊防禦反應。植物對病原體信號的識別和響應發生在細胞膜上。
  • ...撰文揭示下丘腦orexin神經系統在REM睡眠穩定維持中的重要作用
    下丘腦作為腦內重要的穩態中樞,在睡眠/覺醒周期調控中發揮舉足輕重的作用。於1998年被發現的下丘腦orexin肽神經系統是其中的「明星」之一,且一發現就確定了其在覺醒及覺醒期相關行為調控中的重要地位。但在臨床研究中早被注意到在orexin缺陷病人中,除覺醒維持障礙外,睡眠障礙尤其是REM睡眠行為障礙也時常發生,其神經機制到底為何?
  • 痛覺傳遞的基本路徑
    點擊查看 各種不適宜的致痛因素只有激活痛感受器,將其轉化為痛信號經背根節神經元的中樞突傳遞至脊髓背角,由此處的投射神經元形成上行傳導通路,經腦幹、丘腦等多級中繼到達皮質,才能產生痛感覺。
  • 研究發現植物抗病信號傳遞途徑
    本報訊(見習記者何靜)中科院分子植物科學卓越創新中心上海植物逆境生物學研究中心外籍研究員羅莎 ·洛薩諾—杜蘭研究團隊發現了一條連接細胞膜和葉綠體的重要信號傳遞途徑,該途徑在植物感受到病原體威脅後能激活植物的抗病反應。相關成果8月24日在線發表於《細胞》。植物是地球上幾乎所有生命的基礎,植物和人類一樣,也會面臨周圍環境的各種威脅,同樣經歷「生老病死」。
  • |揭示植物快速傳遞「警報「」信息的重要信號途徑
    2020年8月24日晚23時,Cell 雜誌在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心/上海植物逆境生物學研究中心Rosa Lozano-Duran課題組題為「Adefence pathway linking plasma membrane and chloroplasts and
  • 腦智卓越中心在編碼同類雄性特徵的神經機制研究中獲進展
    該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室許曉鴻研究組完成。該研究利用鈣信號記錄、化學遺傳操縱及腦片電生理等技術,解析下丘腦腹側乳頭體前核通過整合嗅覺信息,特異性地編碼同物種雄性信息,進而調控小鼠攻擊行為的細胞及神經環路機制。本能社會行為對於種群繁衍至關重要。
  • 編碼同類雄性特徵的神經機制研究有新發現
    該研究利用鈣信號記錄、化學遺傳操縱及腦片電生理等技術,解析下丘腦腹側乳頭體前核通過整合嗅覺信息,特異性地編碼同物種雄性信息,進而調控小鼠攻擊行為的細胞及神經環路機制。本能社會行為對於種群繁衍至關重要。在行為產生之前,動物需要整合感覺信息,判斷同物種個體的性別,進一步表現出合適的行為。例如,雄性對雌性表現出求偶動作;而對其他雄性則發動攻擊。
  • 中國科大利用單自旋量子傳感器對新奇自旋相互作用做出新實驗限定
    諾貝爾獎得主 Wilczek 在1984年提出軸子或類軸子可能誘導新奇自旋相互作用,因此提出在實驗室搜尋這種宏觀尺度相互作用的可能。2006年 Dobrescu 和 Mocioiu 將這種新奇自旋相互作用擴展到傳播子為一般玻色子的情形,列舉出16種新奇自旋相互作用的形式。近年來,有很多物理實驗對這16種新奇自旋相互作用展開研究並給出實驗限定。
  • 防禦有「道」研究發現植物抗病信號傳遞途徑
    中科院分子植物科學卓越創新中心上海植物逆境生物學研究中心外籍研究員羅莎 ·洛薩諾—杜蘭研究團隊發現了一條連接細胞膜和葉綠體的重要信號傳遞途徑,該途徑在植物感受到病原體威脅後能激活植物的抗病反應。相關成果8月24日在線發表於《細胞》。植物是地球上幾乎所有生命的基礎,植物和人類一樣,也會面臨周圍環境的各種威脅,同樣經歷「生老病死」。
  • 防禦有「道」 研究發現植物抗病信號傳遞途徑
    中科院分子植物科學卓越創新中心上海植物逆境生物學研究中心外籍研究員羅莎 ·洛薩諾—杜蘭研究團隊發現了一條連接細胞膜和葉綠體的重要信號傳遞途徑,該途徑在植物感受到病原體威脅後能激活植物的抗病反應。相關成果8月24日在線發表於《細胞》。
  • 專家點評|下丘腦-神經垂體內分泌系統的三維精細結構及中樞功能
    其中,分泌血管加壓素(AVP,又稱抗利尿激素,ADH)和催產素(OXT)的神經元主要位於下丘腦室旁核(PVN)與視上核(SON),它們胞體大,軸突長且直接投射至神經垂體,構成下丘腦-神經垂體系統(Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS),即大細胞性神經內分泌系統(Magnocellular Neuroendocrine System, MNS)(圖1)。
  • 杏仁核和下丘腦在攻擊行為中的作用
    巴西聖保羅裡巴內斯醫院神經科學實驗室的Flavia Venetucci Gouveia等複習文獻,闡述杏仁核和下丘腦的功能、手術的理論基礎和控制攻擊行為的神經生物學機制。結果發表於2019年7月的《Neurosurgery》雜誌上。 杏仁核在人類的社交和情感功能方面發揮關鍵作用,參與調節自主神經、內分泌和行為反應等。
  • 科學家揭示Wnt信號遠距離傳遞的機制
    科學家揭示Wnt信號遠距離傳遞的機制 作者:小柯機器人 發布時間:2020/7/23 16:07:09 英國弗朗西斯·克裡克研究所Jean-Paul Vincent和牛津大學E.
  • 浙大/華科合作解析下丘腦-神經垂體內分泌系統的三維精細結構
    其中,分泌血管加壓素(AVP,又稱抗利尿激素,ADH)和催產素(OXT)的神經元主要位於下丘腦室旁核(PVN)與視上核(SON),它們胞體大,軸突長且直接投射至神經垂體,構成下丘腦-神經垂體系統(Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS),即大細胞性神經內分泌系統(Magnocellular Neuroendocrine
  • MYC基因通過超級增強子實現高效出核
    ,WNT信號和AHCTF1通過超增強子介導的基因門控促進致癌MYC基因的表達。 WNT信號激活了癌細胞中MYC的表達。研究人員發現這一過程涉及致癌性超級增強子介導的活性MYC等位基因與核孔的關聯,從而增加轉錄本的輸出速率。由於MYC轉錄本在細胞核中的降解比在細胞質中更快,因此,致癌性超增強子促進的核MYC轉錄本的輸出加快了它們從結腸癌細胞的核降解系統中逃逸的速度。
  • Nat Commun:下丘腦炎症是如何參與糖尿病表型的?
    同樣,在齧齒動物模型和人類中,下丘腦炎症對於飲食肥胖和相關代謝紊亂的發病機制十分重要。 下丘腦炎症最近已被牽連進更大範圍的代謝性疾病,從肥胖擴大到2型糖尿病,心血管疾病,和代謝症候群。多個分子介質或途徑已被確定為下丘腦炎症的關鍵成員,包括營養元素,細胞因子,趨化因子,信號分子,內質網和氧化應激,和自噬失調。
  • Nature雜誌9月15日精選文章一覽
    【2】藍斑核中的記憶鞏固doi | 10.1038/nature19325在記憶編碼前後的短時間內,如果發生了新奇或明確相關的事件,便能增強記憶保持,就像「閃光燈記憶」一樣。人們認為,這一現象涉及源於腹側被蓋區的多巴胺相關機制。
  • Nature | 破解Wnt信號高效遠距離傳遞之謎
    Wnt信號通路是一種進化上高度保守的信號通路,在生物體的生長發育和代謝調節中發揮了關鍵作用【2】。Wnt信號傳導需要位於胞外的Wnt 蛋白通過擴散與細胞膜上的受體結合,繼而激活下遊的胞內信號轉導及核內轉錄調控。