撰文 | Qi
責編 | 兮
識別與先前經驗不一致信息的能力對於生存而言至關重要。哺乳動物大腦也因而進化出新信號來增強注意力、感知力和記憶力【1】。儘管腹側被蓋區(ventral tegmental area)和藍斑核(locus coeruleus)等區域在廣泛傳遞新信號方面的重要性已經得到充分確認【2,3】,然而這些彌散的單胺能遞質尚未被證實能夠傳達特定刺激類型的特定信息。大腦是否會分別處理和按特定路徑傳遞不同類型的新信息,例如新環境(contextual novelty)和新社交(social novelty),在很大程度上仍是未知的。值得注意的是,下丘腦(hypothalamus)支持進化上保守的功能,包括體內穩態和先天行為的調節【4】。如果考慮到不同物種間對新信息反應的保守性以及下丘腦和海馬(hippocampus)之間的聯繫,可以推測該區域可能在感知新信息和影響更高級的認知功能中發揮作用。
近日,來自RIKEN腦科學中心的Thomas J. McHugh課題組(共同通訊和第一作者為Shuo Chen博士)在Nature上發表了一篇題為「A hypothalamic novelty signal modulates hippocampal memory」 的文章,在這項研究中作者將乳頭體上核(supramammillary nucleus, SuM)確認為下丘腦的「新奇中心(novelty hub)」,不僅可以對新刺激做出反應,且能夠將不同類型的刺激隔離並選擇性的按特定路徑傳遞至海馬的齒狀回(dentate gyrus, DG)和CA2區域,以調節記憶功能。這項工作為下丘腦對新刺激的感知及反應功能提供證據,且新信號的發現有助於理解海馬體不同亞結構在編碼不同類型記憶的參與情況。
首先,研究人員對暴露於兩種典型新刺激(新環境和新社交)的小鼠下丘腦進行FOS(即c-FOS,活躍神經元的標誌物)檢測,SuM對兩種新刺激均表現出明顯響應,且在兩種刺激條件細神經元激活的比例類似。隨後,研究人員開發了一種新的轉基因小鼠品系SuM-cre(Csf2rb2啟動子驅動的Cre重組酶SuM特異性表達的重組策略),以解決SuM及其相關迴路因體積小和細胞類型多樣而難以研究的困擾。研究人員將表達eYFP的Cre依賴性腺相關病毒注射入SuM可以觀察到在SuM中的限制性信號,以及海馬體CA2錐體層和DG顆粒細胞層中的強末端標記。
為測試CA2和DG的投射途徑是否是獨立存在的,研究人員同時將表達eYFP或mCherry的Cre依賴性逆行腺相關病毒分別雙側注射到同一隻小鼠的CA2區域或DG區域(即retroAAV-DIO-eYFP 注射至CA2區域;retroAAV-DIO-mCherry注射至DG區域),發現大多數SuM神經元僅投射至DG或CA2區,只有不到四分之一的神經元會同時投射到兩個區域,且高病毒滴度以及CA2和DG注射位點的鄰近性增加了雙重投射神經元被高估的可能性。
隨後,研究人員用Tet-Tag小鼠品系繁育SuM-Cre小鼠,該品系小鼠攜帶FOS-tTA轉基因,可以對SuM中的FOS活性進行長期標記。為了同時進行環路示蹤和FOS標記,研究人員將表達mCherry的逆向AAVs注射到DG或CA2中,並將AAV-TRE-DIO-eYFP注射到雙轉基因小鼠的SuM中。當小鼠暴露於新環境刺激時,可以觀察到在DG投射細胞群中FOS的活性顯著高於CA2區投射細胞群;相反,小鼠暴露於新社交刺激時,FOS活性在CA2區投射細胞群中顯著增高。
為了驗證這種不同類型新刺激的特定投射偏好,研究人員在SuM中進行活體單個單元記錄(in vivo single-unit recordings),在小鼠暴露於新環境時,大部分投射DG的神經元(12個單元中的10個)均提高放電率,相比之下,大部分投射至CA2的神經元(17個單元中的15個)在響應新社交刺激時放電率增幅要顯著增強,與上述結論保持一致。
圖1,對新環境或新社交刺激信號作出反應的SuM-DG或SuM-CA2投射偏好示意圖
接下來,作者想要知道SuM-DG和SuM-CA2迴路對不同類型的新刺激選擇性激活,是否意味著對任一迴路的操縱可以以特徵(環境或社交)依賴性方式影響海馬記憶。為此,作者們在一組於SuM神經元中表達ChR2(興奮)或eNpHR(抑制)光敏蛋白的小鼠中,通過光遺傳手段進一步剖析這兩條迴路。首先,對這些小鼠經歷A1-A3的環境適應階段,探索距離隨熟悉程度增加而減少。在A4階段予以雷射刺激,藍光刺激打開ChR2通道的小鼠相對於對照小鼠而言行為發生改變,具體表現為在舊環境中探索距離增加。隨後,改變環境的同時再次予以雷射刺激,可以觀察到黃綠雷射打開eNpHR通道會抑制SuM神經元活動,這群小鼠不再接受環境的改變刺激信號因而不會繼續探索新環境,相反,對照小鼠接受新環境刺激信號,則表現為探索距離顯著增加。值得注意的是,對SuM-CA2迴路的控制並不會改變小鼠對新環境刺激信號的反應。類似的,也同樣驗證了通過光遺傳操縱SuM-DG和SuM-CA2迴路,對小鼠社交記憶的影響。
圖2,利用光遺傳手段操縱對新環境刺激信號作出反應的示意圖
最後,作者們為了解這些投射如何影響海馬體的記憶功能,分別檢測了這兩條迴路中神經遞質的差異。通過多重螢光原位雜交顯示,大多數投射至DG的神經元表現為Vglut2和Vgat陽性,而大多數CA2投射神經元僅對Vglut2呈陽性。與此相一致,急性海馬切片的全細胞膜片鉗記錄顯示,投射至DG的SuM神經元同時釋放穀氨酸和GABA,而SuM–CA2的則完全釋放穀氨酸。為更進一步理解這些信號傳遞的基礎,作者們通過投射特異性示蹤分別確認投射至DG或CA2的SuM神經元的上遊輸入,即投射至DG區神經元的上遊傾向於獎勵和運動調節所在腦區,而投射至CA2區神經元的上遊則多集中於下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus)和內側視前區(medial preoptic area)等與社交功能相關腦區。
總的來說,這項研究表明SuM-DG和SuM-CA2迴路可以分別感知和影響海馬體對新環境和新社交刺激信號的記憶功能。在SuM中可以感知,分離和傳遞獨特的新刺激信號,那麼輸入迴路的差異如何導致SuM中的新刺激信號隔離,以及在行為過程中隔離的新刺激信號如何在生理水平上改變海馬體活動有待進一步研究。
原文連結:
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2771-1
製版人:Schweine
參考文獻
1. van Kesteren, M. T., Ruiter, D. J., Fernández, G. & Henson, R. N. How schema and novelty augment memory formation. Trends Neurosci. 35, 211–219 (2012).
2. McNamara, C. G., Tejero-Cantero, Á., Trouche, S., Campo-Urriza, N. & Dupret, D. Dopaminergic neurons promote hippocampal reactivation and spatial memory persistence. Nat. Neurosci. 17, 1658–1660 (2014).
3. Takeuchi, T. et al. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory., Nature 537, 357–362 (2016).
4. Saper, C. B. & Lowell, B. B. The hypothalamus. Curr. Biol. 24, R1111–R1116 (2014).