生物物理所30nM染色質高級結構解析取得重要突破

    4月25日（DNA雙螺旋結構發現61周年紀念日），Science以長幅研究論文（Research Article）形式報導了來自中國科學院生物物理研究所一項關於30nm染色質高級結構解析的重大成果。生物物理所長期從事冷凍電鏡三維結構研究的朱平研究員和長期從事30nm染色質及表觀遺傳調控研究的李國紅研究員通過多年的緊密合作和不懈努力，發揮各自專長和優勢，成功建立了一套染色質體外重建和結構分析平臺，利用一種冷凍電鏡單顆粒三維重構技術在國際上率先解析了30nm染色質的高清晰三維結構，在破解「生命信息」的載體——30nm染色質的高級結構研究中取得了重要突破。該結構揭示了30nm染色質纖維以4個核小體為結構單元；各單元之間通過相互扭曲摺疊形成一個左手雙螺旋高級結構（圖1）。同時，該研究也首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質纖維形成過程中的重要作用。本研究論文的評審人評論說，「30nm染色質結構是最基本的分子生物學問題之一，困擾了研究人員30餘年」，該結果是「目前為止解析的最有挑戰性的結構之一」，「在理解染色質如何裝配這個問題上邁出了重要的一步」。

    高等生物的遺傳信息儲存在染色體的DNA中，每一個體具有200多種不同細胞，這些細胞都是從單個受精卵細胞發育分化而來的，具有相同的遺傳信息，但是他們的形態和生理功能卻大相逕庭。研究表明，生命體通過調控細胞核內染色質結構（特別是30nm染色質高級結構）的動態變化來有選擇性地進行基因的激活和沉默，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，進而形成複雜的組織、器官和個體。因此，研究染色質的高級結構及其調控機制對於理解細胞增殖、發育及分化過程中一些重要基因的表達差異及表觀遺傳學調控機理具有十分重大的意義。　　

　　61年前的今天（1953年4月25日），英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森（James Dewey Watson，1928-）和克裡克（Francis Harry Compton Crick，1916-2004）在英國Nature雜誌上發表了一篇劃時代的論文，向世界宣告他們發現了DNA的雙螺旋結構，揭開了遺傳信息如何傳遞這個「生命之謎」。這個發現使生命科學的研究深入到分子層次，開啟了現代分子生物學時代，成為20世紀最偉大的科學發現之一。

　　人的基因組含有大概30億對鹼基，如果把這些鹼基對集中到一根DNA「繩子」上，它的長度大概是2米。2米長的DNA要安放在直徑只有幾個微米的細胞核裡，必須以某種方式凝縮起來。在現代生物學的教科書裡，這個過程是分四步完成的，這四個過程對應著四個結構：第一級結構是核小體，它是DNA雙螺旋「繩子」纏繞在組蛋白上而形成的；第二級結構是核小體進一步螺旋化形成30nm螺線管，這裡6個核小體組成一圈形成中空結構的管狀螺旋體，即30nm染色質纖維；第三級結構是由螺線管再進一步螺旋化成為直徑為0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體；第四級結構就是可以在顯微鏡下看到的染色體， 它是由超螺旋體進一步摺疊盤繞成的。通過以上四步，DNA的長度被凝縮了8400倍左右。以上關於DNA的凝縮模型是目前科學界關於DNA、染色質和染色體組成的基本認識，也是現代生命科學教科書的經典內容。

　　由於缺乏一個系統性的、合適的研究手段和體系，之前對於30nm染色質纖維這一超大分子複合體的組裝和調控機理的研究還十分有限，對於它的精細結構組成也具有很大爭議。近30多年來，30nm染色質纖維高級結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大挑戰之一。

    「30nM染色質高級結構解析」工作是生物物理所朱平研究組、李國紅研究組、許瑞明研究組長期合作獲得的重要成果，得到了科技部973計劃，國家自然科學基金委重大研究計劃項目和重點項目以及中科院戰略性先導科技專項（B類）等的資助。4月23日下午，生物物理所召開新聞發布會宣布了這一成果。

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　　圖1 30nm染色質左手雙螺旋結構模型