【果殼網專訪】李國紅與朱平:解析30nm染色質三維結構的中國科學家

今年4月25日，《科學》雜誌紙質版和在線版同時刊發了一篇論文：科學家終於首次解析出30nm染色質的高清晰三維結構。恰好61年前的同一天，沃森和克裡克發表了現代生物學中裡程碑式的DNA雙螺旋結構。為了更好地了解DNA如何包裝成染色體，科學家們一直致力於與破解裝配過程中的各種結構。然而，染色質包裝過程中的承上啟下的一個關鍵部分——30nm染色質的結構，自被觀察到起就一直伴隨著爭議與困惑。直到今年，這一困擾了學界30多年的結構，才終於被中國科學家解析出來。果殼網隨即報導了這項成果。

朱平（左）手持30nm染色質左手螺旋模型，李國紅（右）手持DNA雙螺旋模型。圖片來源：李國紅

做出這一成果的科研團隊有中國科學院生物物理研究所的李國紅和朱平共同帶領。朱平和李國紅兩位研究員都是在國內讀書，國外深造，分別在2008年和2009年從美國回到中國，以「百人計劃」研究員的身份在中科院生物物理所開展研究。

李國紅和朱平可能是當代中國一線科研工作者的典型代表：他們學有專長，配合默契；坦誠合作，完美互補。發文章，他們不忘愛人的犧牲與支持；教學生，他們謹遵導師的言傳身教；談科研，他們倡導興趣為本，踏實鑽研。中國科研的發展，離不開這些年輕而實幹的科學家。

另闢蹊徑，攻破卅載難題

果殼網：能給我們介紹下這是一個什麼樣的研究嗎？

李國紅：這是一項非常基礎的研究，簡單地說是研究我們基因組如何包裝。我們知道，在高等生物個體中，不同類型的細胞含有相同的DNA遺傳信息，但卻具有不同的生物學功能。生物學中一個最根本，卻又懸而未決的問題是：擁有相似或相同DNA的細胞乃至物種，是怎樣決定各自不同的命運的？

構成人體的細胞形態大小各異，大的細胞如卵子直徑可以達到130 微米左右，小一些的細胞直徑只有5～6 微米。一個人體細胞中的基因組DNA長度加起來長達2米。這麼長的基因組DNA到底是如何被「塞」到平均直徑僅有幾微米的細胞核裡去的呢？

在現代生物學的教科書裡，這一過程是通過染色質摺疊來完成的，四步摺疊分別對應著染色質的四種結構：第一級結構是核小體，它是DNA雙螺旋「繩子」纏繞在組蛋白上而形成的；第二級結構是核小體進一步螺旋化形成30nm螺線管（solenoid），這裡6個核小體組成一圈形成中空結構的管狀螺旋體，即30nm染色質纖維；第三級結構是由螺線管再進一步螺旋化成為直徑為0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體；第四級結構就是可以在光學顯微鏡下看到的染色體，它是由超螺旋體進一步摺疊盤繞成的。

經典的DNA包裝過程示意圖。圖片來源：Annunziato, 2008, Nature Education, 1(1), 10-9

以上關於基因組DNA的凝縮模型，是目前科學界關於DNA、染色質和染色體組成的基本認識。但是，由於缺乏一個系統性的、合適的研究手段和體系，目前針對30nm染色質纖維這一超大分子複合體的組裝和調控機理展開的研究還十分有限，它的精細結構組成也備受爭議。30多年來，30nm染色質纖維高級結構研究一直是現代分子生物學領域面臨的最大挑戰之一，這也正是我們所研究的科學問題。

果殼網：論文的審稿人說這一結構是「迄今解析的最有挑戰性的結構之一」，破解這個結構為什麼重要？

李國紅：一是了解這個結構讓我們對基因組的摺疊模式有了更進一步的認識。更重要的一點，則在於這為理解表觀遺傳調控提供了一個結構上的基礎。30nm染色質是以4個核小體為結構單元扭曲形成的，這種結構單元中的空隙剛好為表觀遺傳調控提供了一個窗口。

以4個核小體為結構單元，扭曲而成的30nm染色質結構。圖片來源：中科院生物物理所

DNA甲基化怎麼讓基因轉錄沉默、組蛋白的各種修飾怎麼調節轉錄，30nm染色質的結構為解釋這些表觀遺傳的基本問題提供了可能。表觀遺傳事件遍及發育、分化、幹細胞、腫瘤發生和衰老過程等重要的生命活動，後續我們要研究表觀遺傳調控的機理，就必須攻克這個結構。

果殼網：在你們製作的介紹研究結果的視頻中，我們看到了一個非常有設計感的封面——哪吒鬧海，為什麼會有這樣一個中國風的設計？

朱平：這個設計大部分是李老師構思的。圖片展示的是DNA的整個包裝過程。 這個包裝過程彎彎曲曲的，跟龍的形態有點像。這個工作又是在中國做的，正好跟龍有關係，於是就有了這個創意。

龍嘴前面這個龍珠表現的是細胞核裡的染色體。哪吒和龍在中國文化中關係密切，我和李老師的小孩都特別喜歡哪吒，所以我們就在龍身上加了哪吒的模型，並把風火輪、乾坤圈、混天綾等元素都放了進去——腳踩的風火輪是核小體，乾坤圈則模擬放大鏡，表現我們用電鏡看到了30nm染色質的結構。我們覺得這個圖做得挺漂亮的，《科學》之前讓我們設計個封面作為候選，可惜提交給《科學》的時候已經晚了。沒能成為當期的封面，還挺遺憾的。

果殼網：30nm染色體的結構已經困擾了學界30多年，最初是什麼吸引你們開始做這樣的課題的？

朱平：30nm染色質的結構本身是一個很重要的科學問題。李老師是表觀遺傳學背景的，他從碩士開始就一直在做相關的工作，而我一直在做冷凍電鏡這一塊。我倆的特長結合起來，可能是解決這個問題比較好的組合。那時生物物理所也正好把電鏡平臺建立起來，是目前世界上最好的電鏡平臺之一。所以，我們既有一個好的科學問題，所裡又有這個技術，就為解決這個問題提供了一個好的時機。

果殼網：你們這項研究中，電鏡的成像解析度是11埃（1埃=0.1納米），這是個什麼水平？

朱平：其實這項研究中電鏡的解析度談不上很高。我的實驗室做病毒結構時，電鏡解析度可以達到3點幾埃。但要達到這種解析度，對樣品本身有一定的要求。所以，光從數字來說11埃不是一個很高的解析度。但在這個項目中解析度能達到這個水平，也比我們想像中要好得多了。在目前的解析度下，我們能看到很多細節，包括DNA的大溝、小溝，據此建立的模型是一個比較準確的模型。當然，解析度肯定還有提高的餘地，我們現在還在做。

果殼網：你們的研究結果發現30nm染色質是以4個核小體為一個單元。之前學界以6個核小體為一個結構單元的假說是否被推翻了？

李國紅：教科書上的那種結構在細胞內是否實際存在，我現在還不能下定論。但至少在我們的實驗條件下，比如說DNA是177到187bp的長度，加入組蛋白H1等條件，做出來是這樣。我們需要弄清現在這個結構是不是唯一的30nm染色質結構，我和朱老師在這方面會進一步合作，儘快回答這個問題。

踏實科研，合作不分彼此

果殼網：跨專業或者交叉學科的科研合作現在似乎成為科研工作的一個趨勢，你們二位的合作可以算是一個非常成功的例子，你們覺得這種合作中最重要的是什麼？

朱平：我們兩個專長很不一樣，所以在合作過程中，很重要的一點是毫無保留——他做了一個新東西會告訴我，而我這邊看到一個什麼新結構也會馬上告訴他。來回反饋、互相交流非常重要。包括我們培養學生也一樣。李老師在美國還沒回來時就已經在指導我的學生做樣品了，雖然現在樣品製備工作慢慢轉移到他的團隊，但是如果我有學生想做這個，我就會把學生送到他那去。大家在這種愉快的環境下共事就很好。

李國紅：我們倆性格都比較溫和，不會咄咄逼人地去爭這個東西誰貢獻大。我們團隊內部都是以做事為主。我們希望通過多年的合作，達到世界頂尖水平，把這個問題徹底解決。

果殼網：回顧你們的科研生涯，你們覺得對你們影響最大的人是誰？

李國紅：對我影響最大的人不止一個，我先後幾位導師對我影響都非常大。我碩士畢業時，我的兩位導師，林克春老師和李剛老師借錢給我去德國留學，而他們自己都不是很富裕。我在德國和美國的導師則對我特別嚴厲，但他們本人比我現在還勤奮，正是這種嚴格的科學訓練造就了現在的我。另一個對我影響最大的是我的愛人。我輾轉幾個國家、城市，她都放棄了自己的工作和讀博的機會追隨我。沒有她的支持，我很難走到現在這一步，我真的非常感謝她。

朱平：我是農村出來的，我的父母一直秉持的理念是，無論我能讀到什麼程度，他們都盡全力支持，所以我非常感謝我的父母。我愛人對我的影響也特別大。我要回國的時候，她在美國已經有一份很好的工作。她放棄工作跟我回來，做了很大犧牲。在學術上，我也很感謝我的幾任導師。因為他們對我的教導和耐心，所以我現在對學生也是這樣。

興趣為本，謹記天道酬勤

果殼網：你們都提到外國導師對自己的影響。目前，國外跟國內在科研氛圍和科研資源方面有什麼差異？

朱平：自從前幾年國家加大投入以後，現在國內的科研機構，至少是在我們生物物理所這樣比較好的研究所裡，科研條件一點不比國外差，甚至還要好一些。學術氛圍上其實也不比國外差。至於目前和國外不同的，可能就是國外很多實驗室以博士後為研究主力，而我們以研究生為主，要從頭開始培養。

果殼網：有些實驗室似乎在把學生培養成技術員而不是研究者。作為導師，你們對這個問題怎麼看？你們自己又如何培養學生？

朱平：我不說哪種方式好，流水線式的培養也好，其他方式也好，各有各的好處。流水線實驗也是在培養合作，也很重要。在這我是給一個學生一個項目的，並不是流水線工作，不過一個項目也並不是一個人從頭到尾做。事實上，學生各有特長，同是學生物的，有的人計算能力強一點，有的人手巧一點。但無論如何，都還是需要學生踏踏實實做。

李國紅：至少在目前，中國的科研文化和研究生培養是一件還有改進空間的事。我們的硬體條件並不比國外差，但問題在於我們的創新能力。跟國內其他地方的人比，我們的學生的確很努力，但是和最頂尖的學生比，他們還有不足的地方：

一個是興趣。我發現中國有很多學生隨大流：大家都來讀書，我也來讀，興趣變成得從讀的過程中培養起來——如果跟對了老闆，課題做得順利，他就有興趣；要是進了自己不喜歡的實驗室，他就沒興趣了。國外的學生則是找到有興趣才去該去的地方。這涉及到了研究生的輪轉（編者註：研究生在不同的實驗室進行學習和工作，最後選出自己想去的研究小組）問題。輪轉應該是目前為止最好的一個體制，讓學生能夠接觸不同的實驗室、不同的課題，再做出最正確的選擇。我覺得這是要提倡的，也是我們在研究生培養中需要改進的部分。

第二個不足在博士後這個層次上。一些導師狠狠地用新來的學生，實際上有時候也是迫不得已。因為博士後人才很缺乏，國外競爭力比較強的實驗室有很好的博士後資源。你要想和他競爭，你就得比他付出更多，我們現在似乎是在用學生去跟別人的博士後競爭，這也是一個問題。

在研究生培養方面，我不會要求我的學生在多長時間內出成果。出成果固然重要，但對學生並不是最重要的，學生獨立科研的能力才是。所以我會給學生很多的機會。不過，國內做科學有激情的學生非常少。國內家長對孩子的興趣和職業選擇進行了太多幹涉，這點跟國外還是有些差距。

李國紅（左）和朱平（右）都對中西方科研的差異深有體會。圖片來源：李國紅

果殼網：對投身科研的對年輕人，你們有什麼建議？

李國紅：相當大一部分人小時候對科學肯定是感興趣的，但隨著年齡的增長，最後走下來的人很少。我覺得現在中國人的骨子裡有太多功利的思想。現在大環境比較浮躁，年輕人不能靜下心來做事、尋找興趣。但做科學要把功利放在一邊，帶著功利做科學是做不好的。科研最大的樂趣在於探討自然界未知的東西時的那種興奮感。

朱平：要招到對科學特別熱愛，能想又能提問又能自己解決問題的年輕人，很看運氣。現在的學生壓力大，著急畢業，其實我都能理解。但既然你已經來這做研究，我需要你把自己的本職工作做好。哪怕你以後不做科學，但你發了文章，至少證明你有這種能力。不做好是永遠沒有機會成功的。做任何工作，認真都是很重要的事情。

果殼網：果殼網上有一些網友，一直很關注最新的科研成果，包括你們這次發表的成果。有什麼想給他們說的嗎？

朱平：之後中國發表的重要學術成果會越來越多。以後我希望大家見多不怪，中國發了文章什麼都很平常。

李國紅：對讀者也好，年輕人也好，要去做自己感興趣的事情。物質生活固然也需要，但最重要的還是要勇於追求自己的愛好。按自己的興趣去做事，找到自己喜歡的事，把它做好，最後一定能成功。

在專訪中，李國紅曾表示「發文章是非常令人高興的事，但一篇文章出來了，我們的生活還要繼續，科研還要繼續。」他和朱平的研究團隊仍在尋求新的突破。他們透露，目前他們正在努力製備一些新的染色質樣品，用於研究表觀遺傳信息對30nm染色質結構的調控功能。（編輯：球藻怪）

@球藻怪、@飄飄37、@wuou、@moogee對此文亦有貢獻。

文章題圖：李國紅