櫝中之珠（Pearls）：
1、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）缺陷是癲癇性腦病的罕見病因；
2、發現血漿同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高增加診斷MTHFR缺陷的可能性；
3、針對MTHFR缺陷的基因檢測有助於本症與其它同型半胱氨酸再甲基化缺陷相關疾病的鑑別。
櫝匱待開（Oy-sters）：
相同的MTHFR基因型導致的臨床表型和預後並非完全一致。
亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）缺陷是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，包含在同型半胱氨酸再甲基化相關疾病範疇。MTHFR不可逆地催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉化成5-亞甲基四氫葉酸。
MTHFR基因變異和同型半胱氨酸升高除了與易栓症相關外，有少數MTHFR基因變異患者還被發現描述（為其他特徵），均表現為神經系統缺陷。這些缺陷包括發育延遲、癲癇發作、進行性神經功能退化、中樞性呼吸衰竭，最終導致昏迷。這一酶缺陷導致癲癇發生機制尚不明確。
義大利學者Francesco Salvatore等在近期的Neurology雜誌Pearls ＆ Oy-sters欄目上報導了一個家系，包含3名患者（2名親兄妹和1名姨表親），臨床表現為程度不等的神經系統症狀，高度疑似MTHFR缺陷。
發現血、尿同型半胱氨酸水平升高確定了初步診斷，並經由對其中2名患者進行基因測序最終確診。儘管患者具有相同的MTHFR基因突變，但是其臨床特徵和癲癇性腦病起病年齡差異很大。
病例資料（家系圖見圖1）：
三名患者父母均非近親婚配，孕期及產期無異常事件。P1母親和P2、P3的母親為同卵雙胞胎。三名患者均在出生後早期即出現吸吮乏力、肌張力低、小頭、嗜睡等臨床表現。
P2年齡最長，1月齡時因嬰兒痙攣首次就診，稍遲進展為難治性全面性癲癇。腦MRI顯示大腦萎縮合併側腦室及蛛網膜下腔中度擴張、額底部腦溝回異常。其神經系統功能不斷惡化，逐漸進展至嗜睡和昏睡，最終因呼吸衰竭在7月齡死亡。
P1和P3分別在18月齡和10月齡因嬰兒痙攣就診。EEG顯示同時典型高度失律，特徵為無序的連續極高幅慢波，隨機出現非同步多灶性棘尖波。可能因反覆細菌感染，P1對ACTH治療反應差；添加丙戊酸和拉莫三嗪治療2月後發作部分控制；隨後因發作頻率再度增加添加託吡酯治療。
P3亦有反覆感染，初始治療為氨己烯酸，之後分別添加丙戊酸和託吡酯。託吡酯對兩個患者均有效。P1和P3分別已服用託吡酯36月和18月，均無再出現癲癇發作。
P1和P3表現出不同程度的發育延遲。P1雖然有肌張力降低，但也可在5歲齡時獨自行走；患者具有社交能力、情緒友善，但不能說話。P3在1歲齡出現重度精神運動發育遲滯，重度肌張力低下，表現為完全頭後仰，不能保持坐姿或站姿。2歲齡時因為急性呼吸抑制行氣管切開術治療。
P1和P3的腦MRI均顯示瀰漫性白質高密度、幕上和蛛網膜下腔擴張、小腦和腦幹發育不全、以及胼胝體菲薄。P1可見左側蛛網膜囊腫和2個缺血灶；P3可見顳區和額區明顯大腦萎縮（圖2）。家族其它成員無癲癇、卒中或智能障礙性疾病史。
生化檢查顯示P1和P3血漿同型半胱氨酸水平升高（均值180.85 μMol/L），蛋氨酸水平降低，尿甲基丙二酸排洩無增加；血漿和尿乳酸水平增加，維生素B12和葉酸水平、C3酯醯肉鹼和紅細胞平均體積還維持在正常水平。
鑑於患兒血漿和尿同型半胱氨酸水平很高、蛋氨酸濃度低，且無紅細胞增大和甲基丙二酸異常，筆者認為MTHFR缺陷的可能性較大，而非β-胱硫醚合成酶缺陷這一最常見的高胱氨酸症疾病（該症蛋氨酸水平升高）。
MTHFR基因測序顯示P1和P3均有相同的兩個雜合突變：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述突變分別位於第4號和第6號外顯子（圖1）。在重型MTHFR缺陷患者中均已有上述突變純合子的報導。
P1和P3的母親（同卵雙胞胎）是c.1013T＞C (p.M338T)雜合突變的攜帶者；兩患兒的父親（已知彼此無親緣關係）是c.547C＞T(p.R183X) 雜合突變的攜帶者。
此外，P1和P3均因母系遺傳，成為常見多態位點c.667C＞T（p.A222V）的雜合體，該多態位點是血管性疾病的風險因素。P2高度疑似MTHFR缺陷，因其患有癲癇性腦病，且有蛋氨酸水平降低和同型半胱氨酸尿症。對P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和外祖父母進行基因分析（圖1），發現除外祖父外均為該症的攜帶者。
通過生化檢查進行診斷後，P1和P3即開始應用亞葉酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜鹼（100 mg/kg/d）治療。6月後可見血漿同型半胱氨酸水平輕度下降，18月後下降至基線水平。治療期間可見肌張力輕度改善。
圖2：（A）P1：左頂葉缺血灶附近胼胝體變薄、密度增加（箭頭所指）；腦室（特別是左側）擴張。（B）P1：左頂葉和扣帶回缺血灶（彎箭頭）附近胼胝體變薄、密度增加（白箭頭），並延伸至右側（紅箭頭），可能導致局部跨胼胝體的繼發性軸索變性。（C）P3：顳葉和頂葉的腦容積減少（箭頭處），可見與髓鞘形成延遲相關的瀰漫性白質密度增高。（D）P1：腦橋（箭頭處）和小腦蚓部下方微細的發育不全；腦胼胝體變薄亦可見（彎箭頭處）。（E）P3：腦橋部因發育不良導致的頭腳延長（箭頭處）；胼胝體變薄亦可見；竇匯周圍硬腦膜腔出血可見（彎箭頭處）；注意含造影劑血液造成的周邊硬腦膜增強信號。
討論：
MTHFR缺陷是最常見的葉酸代謝相關先天性變異。除代謝相關的變化外，本症還與範圍很廣的一系列臨床症狀相關：精神運動發育遲滯、癲癇、進行性神經退行性病變、脊髓病、精神性疾病、腦血管事件（老年患者）等。
生化檢查發現血漿同型半胱氨酸升高、蛋氨酸降低、無巨紅細胞貧血和甲基丙二酸尿症。治療目的在於降低血同型半胱氨酸水平；治療藥物包括口服甜菜鹼、蛋氨酸、葉酸、維生素B12和5-甲基四氫葉酸等親和同型半胱氨酸甲基化過程的藥物，可增加蛋氨酸水平。
在P1和P3中，使用亞葉酸和甜菜鹼治療雖然在臨床診斷明確後立即開始，但是只有輕微效果。對治療反應較差的原因可能是治療開始時間較遲，且患者有2個高度有害的突變（並有p.A222V多態位點），導致MTHFR酶活性降低。另外有報導在2個重度MTHFR缺陷案例中使用甜菜鹼和葉酸治療無效。
在MTHFR缺陷患者中出現的癲癇性腦病已被歸因於同型半胱氨酸介導的代謝病，可拮抗GABA受體，並在中樞系統激活穀氨酸相關（毒性）興奮性過程。先前僅有一例多藥耐藥性癲癇案例被報導。
本案例中，對P1和P3應用託吡酯可有效地控制癲癇發作，可能是由於託吡酯能中和高同型半胱氨酸血症導致的多種神經系統毒性效應。雖然針對MTHFR缺陷患者發生嬰兒痙攣症的靶向療法已建立，但是根據本例中2名患者的經驗，筆者仍建議使用託吡酯治療。
MTHFR缺陷患者無顯著特異性腦部影像學表現，可有瀰漫性大腦萎縮、小腦和腦幹發育不良和脫髓鞘改變。本例中3名患者均有相似的表現（雖然程度不一）。腦體積減少和發育不良在P2和P3中更明顯（圖2）。此外，P1還有2個缺血性病灶，分別位於左頂葉和額葉，提示未激活的MTHFR基因突變在導致血栓性事件中的重要性。
雖然本例中3名患者有著相同的MTHFR基因突變，相似的基因背景，但是其臨床表現的嚴重程度變異很大。P2和P3有著更重的表型。癲癇性腦病發生較早可能與較差的預後相關。環境因素如缺乏膳食補充劑、感染、在麻醉過程使用笑氣、以及長期應用抗癇藥物可能加重病情。
近期證據顯示同型半胱氨酸硫內酯在體內有神經毒性，該物質是一種特異性同型半胱氨酸來源的代謝產物。博來黴素水解酶和對氧磷酶1與同型半胱氨酸硫內酯分解代謝相關，可能增強其神經毒性。不同的同型半胱氨酸來源神經毒性物質，其分解代謝可能導致患者出現不同程度的神經系統表現。儘管如此，上位基因的差異可能也與不同表型相關。
重度MTHFR缺陷的神經毒性可能是多因素導致的，取決於一些共存的變量，如可增加同型半胱氨酸水平的環境因素、在再甲基化通路不同環節發生的酶活性下降、同型半胱氨酸產物的差異性分解代謝、固有的神經元興奮性、以及中樞神經系統不同的年齡依賴性損害等。
因此，高同型半胱氨酸血症增加中樞神經系統對其他損害因素的敏感性，可能是嬰兒痙攣症的誘發因素而非主要原因。在嬰兒痙攣症中，MTHFR缺陷是一個重要的鑑別診斷。對本症的快速診斷和特異性幹預措施可能對患者預後有更好的作用。