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2018年3月2日/醫麥客 eMedClub/--在生物技術實驗室中，編排電路並不常見，尤其是開發癌症細胞療法的實驗室。但是在華人學者盧冠達(Tim Lu，麻省理工學院MIT教授)博士看來，生物學通路與電路在框架上卻有著異曲同工之妙。在去醫學院學習之前，他就已經取得了電子工程和計算機科學的學位，跨界的經歷讓其對合成生物學有著極深的理解，他想要利用這種新興技術讓細胞療法變得更為智能。當然這裡所說的編排電路並不是傳統的用矽來製造電子電路，而是用DNA構建基因電路。
盧冠達博士(Timothy Lu)，曾被《MIT科技評論》評選為「35歲以下創新者」(圖片來源MIT)
https://v.qq.com/x/page/s05637tjjkh.html
視頻來源 iBiology
盧冠達博士講述合成生物學
研究的最終目標是為了設計出能夠檢測疾病嚴重程度並釋放特定劑量藥物的細胞，在實驗室花費了十多年時間開發這些「基因電路」後，2016年末，盧冠達博士和同樣來自MIT的合成生物學家Jim Collins(合成生物學先驅-盧冠達的導師)、Phillip Lee以及波士頓大學的Wilson Wong共同創辦了一家名為Senti Biosciences的生物技術公司。
從左至右：Timothy Lu、Jim Collins、Phillip Lee以及Wilson Wong(圖片來源Senti)
近日，該公司宣布他們已經籌集了5300萬美元的A輪融資，用於開發針對癌症和自身免疫性疾病的細胞療法。
眾所周知，通過基因工程改造患者自身的免疫細胞，使其能夠更好的對抗癌症已經不再是科幻小說。目前，這種技術已經成為了去年商業化的兩款CAR-T細胞產品(Novartis：Kymriah、Kite：Yescarta)的基礎，另外加上美國首款基因療法的批准(Spark：Luxturna)，投資者已經開始將細胞和基因療法視為能夠與小分子和生物藥物相競爭的第三類藥物了。
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但不容忽視的是，這類突破性的療法在有效性和安全性方面仍然存在局限。包括：如果擴展到不同的疾病中，使其具有更廣泛的適應性；如何在增加治療靶向性的同時降低脫靶事件；以及如何在提高治療精確度的同時限制毒副作用等。
而這一切，在盧博士看來，都能夠通過「基因電路」來解決：其可以設計為吸引由自身免疫性疾病引起的炎症細胞，然後釋放與炎症程度成比例的抗炎藥物，而不是給予人體阻斷全身炎症的藥物。盧博士表示：「如果我們要讓細胞療法和基因治療掀起下一個醫藥浪潮，這些功能將非常重要。」
合成生物學技術平臺(圖片來源 Senti)
舉例來說，兩種已經商業化的CAR-T細胞免疫療法是通過識別癌細胞表面上的單個蛋白質(稱為CD19)以靶向腫瘤，而正在開發中的多數CAR-T療法也多數針對單一蛋白質。但是，這些蛋白質通常不單單存在於癌細胞上，正常細胞上也有少量存在，因此造成了令人不安的毒性問題。
基因電路(圖片來源 Cell)
2017年11月，由盧博士所領導的研究小組在權威學術期刊《Cell》上發表了一項研究，表明其設計的「基因電路」能夠觸發T細胞發現並殺死小鼠癌細胞，而且同時能夠使健康細胞存活(Cell 2017，DOI：10.1016 / j.cell.2017.09.049)。
基於數字邏輯中「與門」的概念(只有當事件A和事件B同時發生時，才會啟動下一步)。該研究團隊設計了一整套病毒遞送的基因表達體系。這套體系裡的基因表達啟動子能與癌細胞特異蛋白相結合，並且只有兩種啟動子同時被激活後，整個基因表達體系才能運作。顯然，這對癌細胞來說，無疑是致命的。一旦處於激活狀態，整個體系就會產生具有免疫原性的細胞表面蛋白、細胞因子、趨化因子、以及檢查點抑制劑抗體共同圍堵癌細胞。
相比較於未處理組以及只表達表面抗原(STE)的對照組，基因電路(SCIP)有效減輕了小鼠腫瘤負擔(圖片來源 Cell)
在體外實驗中，研究人員發現「基因電路」能有效地讓免疫系統發現並攻擊卵巢癌細胞，而且不會影響其他非致癌性的卵巢細胞。隨後，在接種有人類卵巢癌的小鼠模型中，研究人員觀察到，這一「基因電路」同樣能在不傷及正常細胞的情況下殺死癌細胞，而且對於其他癌症也有應用價值。
最終，在這項工作的基礎上，Senti公司創建了一個只有在癌細胞中發現兩種蛋白質時，才能激活CAR-T細胞或類似的細胞療法的基因電路。
對此，盧博士表示，即使是簡單地增加複雜性，例如在觸發細胞活性之前識別兩種或三種抗原，也會產生非常大的臨床影響。」
雖然理論上，「基因電路」有著強大的應用潛力，但與電氣或機械系統的物理學相比，他們的基礎科學仍在研究中。而且電氣或機械系統是模塊化的，所以可以採用一個組件，將它與另一個組件組裝起來，並且它們可以很好地協作。不必擔心任何奇怪的相互影響，但是生物學並非如此。
另外，Senti並不是唯一一家致力於開發「基因電路」的公司。2013年，盧博士和Collins共同創立了另一家名為Synlogic的公司，該公司專注於益生箘基因改造。
關節炎藥物Humira的製造商AbbVie是Synlogic的大型製藥合作夥伴之一，其中Humira是一種阻斷炎症蛋白(腫瘤壞死因子TNF)的抗體。理論上，工程微生物可以持續釋放藥物如Humira這樣的藥物，以響應體內的TNF水平。
但相比較於微生物，人類細胞在尋找炎症的特定部位時可能更具優勢。值得注意的是，最近，Senti公司獲得了一項聯邦資助，用於開發允許人類細胞感應TNF等炎症信號，並在局部釋放抗TNF藥物的「基因電路」。
目前，Senti公司有20名員工。盧博士表示，A輪資金將幫助公司實現雙倍增長，並通過臨床前研究推動多個候選藥物。在此，我們也期待這家合成生物學新銳的創新平臺能夠推動下一代基因和細胞療法的治療潛力，在不久的將來為廣大患者帶來更具臨床效益的治療方案。
參考出處：
https://www.sentibio.com/
https://cen.acs.org/articles/96/web/2018/02/Senti-launches-improve-cell-therapies-with-synthetic-gene-circuits.html
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.049
http://news.mit.edu/2017/gene-circuit-switches-inside-cancer-cells-triggers-immune-attack-1019
https://www.synlogictx.com/