DeepTech深科技 發表於 2021-01-12 10:37:22
在剛剛結束的《麻省理工科技評論》中國聯合 DeepTech 主辦的生命科學創業大賽中，專注於新一代個性實體瘤 T 細胞療法的初創公司 RootPath 從 13 家公司中脫穎而出，獲得「BioFuture 大獎」。生輝也藉此機會和 RootPath 的聯合創始人兼執行長陳曦博士進行了交流。
「雖然個體化 T 細胞治療是我們的專注點，但我們真正的內核是『合成』」，陳曦介紹道，「我們利用世界領先的超高通量的 DNA 片段組裝和基因合成技術，率先開發了合成免疫學平臺。這一平臺使得個體化、多克隆、腫瘤反應性 TCR-T 治療成為可能。我們也會全力把這一療法推向臨床。但從更宏觀的角度上說，這一療法只是超高通量基因組裝、合成的第一個 killer app，而不是唯一的一個。」
合成是內核，免疫是應用 」 近年來，細胞療法的火熱不言而喻。CAR-T 療法已有三款產品獲批上市，而在實體瘤治療中，基於 TCR 的療法，如 TCR-T、TIL 在一定程度上取得了優於 CAR-T 的效果。一部分 TCR-T 療法力圖通過提高 TCR 的親和力，更好地識別腫瘤抗原，達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前，越來越多的公司正在通過使用特異性識別腫瘤抗原的 TCR 序列，精準打擊腫瘤細胞。但 T 細胞治療在實體瘤中更大的突破，可能需要更多底層技術的革新。
「隨著生物學和醫學從描述性、經驗性科學向系統性、工程化科學的轉變，我們整個領域的一個核心工作內容就是對生物學的信息，也是對 DNA 的序列進行『讀』和『寫』。『讀』和『寫』這兩件事也造就了基因組學和合成生物學這兩大重要學科。得益於二代測序和單細胞測序的快速發展，『讀』現在已經比較成熟。以 T 細胞研究為例，現有技術可以讓我們在一次實驗中讀取成千上萬的 TCR 序列。但更重要的問題是是如何找到哪個序列是有用的，是可以用在病人身上達到消滅病人的腫瘤的臨床效果的。這需要我們把數位化的序列『寫』在實體的 DNA 分子上。換句話說，我們需要把這成千上萬的 TCR 合成後進行溼實驗，將有功能的、能夠識別腫瘤抗原的 TCR 挑出來」。陳曦向生輝介紹了 RootPath 目前的工作內容。
「基因合成不是一個新概念。目前國內外很多公司都可以提供基因合成的服務。目前這一領域的最前沿的公司是位於舊金山的 Twist Bioscience（以下簡稱 「Twist」）。關鍵在於我們如何將基因合成的通量提高几個數量級、成本降低幾個數量級。」2013 年成立的 Twist，其核心技術高通量矽晶片 DNA 片段合成平臺通量是傳統方法的 9600 倍，該平臺能夠實現高保真、低成本的 DNA 片段和基因合成。Twist 在 2018 年上市之前，獲得了 2.53 億美元的融資，目前市值約 80 億美元。「我們在基因合成上的思路和 Twist 有一定相似性。但藉助我們自主開發的超高通量 DNA 片段組裝技術，我們的通量做到了 Twist 的 100 倍，成本也降低了將近 100 倍」，陳曦補充道。
在創立 RootPath 之前，陳曦有過不同的身份：科學家、創始人，現在也是巢生資本的創業合伙人。「在做科學家的時候，雖然發了很多文章，但是我發現雜誌的審稿人追求的創新點和臨床上真正需求的是不一樣的，所以決定走向工業界，參與了一些初創公司。後來轉換為投資人的角色。也是為了拓寬眼界，發現更多的問題和機會。」 在投資機構歷練一年多之後，陳曦發現一些新藥開發中的重大問題是可以被技術創新解決的。「我和我的 co-founder Ely Porter 帶著各自的技術，在我們的科學共同創始人和投資人的幫助下，成立了 RootPath」。Ely Porter 是 RootPath 的首席科學家，他是 RNA 領域的生物化學和生物工程家，同時也是巢生資本的一員。
2018 年，RootPath 完成了由紅杉中國牽頭的 700 萬美元種子輪融資，今年年初完成了由經緯中國牽頭的 1100 萬美元 A 輪融資。陳曦也向生輝透露，「我們在 2021 年會開啟 B 輪融資，一方面將平臺繼續做強，另一方面是要將 TCR-T 推向臨床。」 目前，RootPath 在中美兩地均有研發中心。對此，陳曦解釋道，「中美兩地具有不同的優勢所在，我們希望能夠各取所長。美國擁有一流的科研院所和製藥公司，所以很多產學結合相關的工作和合作將在美國進行。但中國的基礎人才數量、臨床速度更有優勢。我們也會全力利用這些優勢。」 在陳曦看來，雖然中美兩地在基礎積累和醫院科研上有一定的差距，但是總體而言，兩者在生命科學產業的差距越來越小，尤其是在公司研發的角度。「最近中國有很多的候選藥物被 license-out 到國際一流藥企，也在不斷地發展 first-in-class 的新藥。國際上對於中國的創新能力正在逐漸地認可。」
「識別多個抗原是取得突破的最好辦法」 如上文所說，傳統的 TCR-T 療法利用的是單一的識別腫瘤抗原的 TCR 序列。但這種方式的治療效果在大多數癌種中效果並不突出。陳曦解釋道，「這裡一個重要問題是腫瘤的免疫逃逸。每個腫瘤細胞有 6 個 Class I HLA，但會經常丟掉 3 個。丟掉的這 3 個裡如果恰好有一個是被 TCR-T 識別的，那麼 TCR-T 就對腫瘤無計可施。所以現在業內的共識是不能用一個TCR去打擊一個抗原，而是用多個TCR識別多個抗原。」 在陳曦看來，識別多個抗原是取得突破的最好辦法。 「如果我們延續傳統 TCR-T 的思路去提高 TCR 和抗原的數量就會出現可行性的問題。因為每個病人的 HLA 類型和抗原表達都不一樣，如果我們要有足夠大的 TCR 文庫，大到對於任何一個入組的病人都能夠找到 5、6 個可以使用的 TCR，這個文庫可能要包括上百種 TCR。這就意味著我們需要對幾百個 TCR 做劑量爬坡試驗，這是不可能完成的任務。」 陳曦解釋道。
「使用病人自體的 TCR 可能可以打破這一僵局，」 陳曦接著說，「自體 TCR 經過了胸腺篩選和免疫耐受，安全性上比異體 TCR 有著很大的優勢。」 與 TCR-T 不同，在實體瘤中效果更好的免疫檢查點抑制劑和 TIL 療法（即將手術取出的腫瘤組織中的 T 細胞在體外分離、擴增，並回輸到病人體內），依賴的都是病人自體的、識別多個抗原的多個 TCR。 「那為什麼不能一直用免疫檢查點抑制劑和 TIL 療法？」 生輝問道。 「在黑色素瘤這樣免疫原性非常高的腫瘤中，腫瘤中相當大一部分的 T 細胞帶有識別腫瘤抗原的 TCR。針對這些腫瘤，無論是用免疫檢查點抑制劑去解除 T 細胞的抑制，還是將 TIL 擴增再回輸到病人體內，效果都還不錯。但是對於中等免疫原性的腫瘤中，根據報導和我們自己的數據，可能只有 5% 以下的 TCR 能夠真正識別腫瘤。」 「RootPath 的技術可以將這些腫瘤識別性 TCR 通過溼實驗找到，並用它們製備 TCR-T 細胞。這樣可以同時解決三個問題。第一，用多個 TCR 避免逃逸；第二，用自體 TCR 要保證安全；第三，用外周血 T 細胞作為載體保證 T 細胞的功能」。
陳曦表示，「我們的技術可以繞過傳統的 T 細胞治療局限，迅速超越。」 在適應症和進度方面，陳曦告訴生輝，「我們主要關注的是中等免疫原性的實體瘤，包括結直腸癌、非小細胞肺癌，頭頸癌、胃癌等。平臺驗證基本上結束了。因為我們做的是個體化 TCR- T，要為每一個病人找到一組 TCR，所以臨床前研究和臨床研究有一定重合。我們已經通過合作證明了我們可以從病人自己的腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL）的 TCR 文庫裡找到能夠識別腫瘤的 TCR，希望在 2021 年能夠在中國發起臨床試驗。」 同時，他也談到，T 細胞療法目前的發展狀態類似於 15 或者 20 年前的抗體藥發展的狀態。雖然在成本、生產複雜性上有很多工作要做，但隨著產業的成熟，T 細胞療法會逐漸平民化，也會發展成一個可以撐得起很多玩家的市場。
圖 | RootPath 的技術平臺（來源：公司官網）
「『讀-想-寫-測』的高速迭代」 除了個體化 T 細胞治療，RootPath 也在逐漸布局其他依賴超高通量基因合成的領域，比如基於 AI 的蛋白設計。通過與這一領域的頂級實驗室合作，RootPath 力圖利用快速、高通量的基因合成和測試平臺做到對 AI 設計出的蛋白序列的快速功能性分析，並將結果反饋給 AI 算法，做到「讀-想-寫-測 」的高速迭代。這些合作項目今後會被陸續公布。 前幾周，DeepMind 最新人工智慧程序 AlphaFold 2 取得重大突破，能夠精準預測蛋白質的三維結構。陳曦認為，蛋白結構預測領域的這些突破這意味著我們能夠嘗試設計蛋白質了。在今後幾年，會不斷出現基於計算的 TCR、抗體以及其它大分子藥的設計。高通量的合成和測試平臺將是這一方向不可或缺的推動力。 採訪的最後，陳曦告訴生輝，如果將 RootPath 想成一架橋梁，橋梁的一端是合成生物學、計算生物學的美好藍圖，橋梁的另一端是真正未被滿足的臨床需求。「我們非常希望能夠用我們的核心技術和以臨床轉化、商業化為導向的視角，將這座橋梁搭建起來，用最快的速度把這些藍圖轉化成臨床產品。」
原文標題：專訪「BioFuture大獎」得主RootPath | 科學家投資人雙重視角，中美兩地布局，看基因合成如何在TCR-T中大放光彩
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責任編輯：haq
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