愛滋病「全球疫苗」來了,這次人類能攻克「超級癌症」嗎?

21新健康綜合自：中國科學報、澎湃新聞、界面新聞、BioWorld、網易號「紅楓醫生」

圖片來源：視覺中國

在愛滋病被識別發現近40年後，人類在抗擊這種頑疾的進程上終於又跨出了重要一步。

據《自然（Nature）》官網報導，今年9月開始，科學家將在數千人身上測試一款「馬賽克」疫苗（mosaic vaccine，HPX3002/HVTN 706），以評估這種疫苗能否預防愛滋病毒感染。III期臨床試驗將在美洲和歐洲的變性者以及男同性戀中測試。

該疫苗研發者、美國強生下屬楊森公司介紹，馬賽克疫苗是一種融合了來自世界各地的HIV病毒株遺傳物質的新型疫苗，以針對更廣泛的HIV毒株誘發的免疫反應。麻薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執事醫療中心病毒學家Dan Barouch將其稱之為「全球疫苗」。其在動物實驗中已取得較好的保護效果，並在已開展的人體試驗中驗證了安全性，與其他在人體進行過測試的疫苗相比，它似乎具有最持久的效果。

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屢戰屢敗的38年

人類歷史上爆發過很多重大傳染病，像天花、霍亂、西班牙流感、黑死病、鼠疫等，均造成過成百上千萬人的死亡。隨著科學的進步、疫苗的研發，人類已經戰勝這些肆虐人間的傳染病魔。但是，一個於1981年首次發現的新型傳染病，卻迅速給人類帶來了沉重的災難和巨大的恐慌。

愛滋病（AIDS），是獲得性免疫缺陷症候群的簡稱，由HIV病毒感染引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒，它把人體免疫系統中最重要的CD4 T淋巴細胞作為主要攻擊目標，大量破壞該細胞，經過長達數年的潛伏期後發展成愛滋病，使人體喪失免疫功能，並因抵抗力極度下降出現多種感染，後期常伴有發生惡性腫瘤，以致全身衰竭死亡。

1981年6月5日，美國疾病預防控制中心第一次通報發現了愛滋病，截至目前已造成全球6000多萬人感染、3000多萬人死亡。據最新數據，2018年約有3790萬人感染HIV病毒，其中170萬人為新感染病例，77萬人死於愛滋病相關疾病。

從1981年發現愛滋病到現在的38年來，科學家一直為研製HIV疫苗不遺餘力。但儘管已經成功研製幾十種抗HIV藥物，使愛滋病從「超級癌症」變成可長期存活的慢性病，但至今尚未研製出可根治的特效藥物，也還沒有可用於預防的有效疫苗。每年的新感染和死亡病例依然不計其數，我國年報告的HIV/AIDS病例也從21世紀初的幾千例增加到現在的十多萬例。

在愛滋病面前，我們仍然束手無策，疫苗研發困難重重。

這究竟是為什麼？

事實上，研製HIV疫苗是醫學研究的最大挑戰之一，也是美國Science雜誌創刊125周年之際，提出的125個挑戰全球科學界的重要基礎問題之一。「HIV疫苗最大的挑戰不是技術，而是科學問題。」中國疾病預防控制中心性病愛滋病預防控制中心愛滋病首席專家邵一鳴在科學出版社新近出版的《Science125個前沿問題解讀》一書中表示。

現有HIV疫苗研發處於困境的一個重要原因，在於HIV具有驚人的多樣性。在過去30多年裡，已經有100多種HIV疫苗在人體中進行了測試，但只有5種被批准進行大規模試驗，只有1種疫苗顯示出了保護作用。Dan Barouch坦承，到目前為止，科學家在開發針對如此多種病原體的疫苗方面還沒有取得多大進展。

在HIV疫苗的研發歷史上，其發展軌跡大致可分為三個階段：

第一代疫苗主要以體液免疫為目標，Vaxgen公司參照了默克公司B肝膜蛋白疫苗的成功經驗，研製了HIV膜蛋白疫苗AIDSVax，即HIV外膜糖蛋白gp120的重組體，但是在志願者中進行的試驗表明，該疫苗不能預防感染發生，最終以Ⅲ期臨床試驗失敗告終。

第二代疫苗主要以細胞免疫為目標，多採用DNA疫苗和病毒載體的技術，誘導機體產生殺傷T細胞。默克公司和美國NIH疫苗研究中心以非複製型5型腺病毒(Ad5)載體研製的疫苗，在北美、南美、加勒比海和澳大利亞以及南非進行的臨床試驗研究表明該疫苗不能預防HIV感染，也不能降低接種疫苗的志願者感染HIV後的病毒水平，甚至還增加了HIV感染風險，以失敗告終。

第三代疫苗主要以綜合免疫為目標，由美國軍方、泰國公共衛生部等機構聯合從2003年在泰國開始實施的RV144 Ⅱb期臨床試驗，該試驗的研究策略建立在之前兩個失敗的HIV疫苗研究基礎上，美國NIH組織Aventis Pasteur公司的痘病毒載體疫苗ALVAC與Vaxgen公司AIDSVax疫苗聯合，採用「初免-增強」(Prime-Boost)免疫策略，讓第一株疫苗ALVAC負責刺激免疫系統，使其做好攻擊HIV病毒的準備，第二株疫苗AIDSVAX則加強攻擊力度，負責增強免疫發應。經過6年測試，獲得了31%的保護效果。儘管該疫苗因保護率過低而未能上市， 但首次在人體顯示了效果。

30多年的HIV疫苗研究，研究人員雖然屢戰屢敗，但仍然屢敗屢戰。

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「馬賽克疫苗」帶來的新希望

所謂「馬賽克疫苗」，也被稱作「鑲嵌疫苗」，即獲取不同HIV病毒的基因序列，並利用人工設計優化將這些序列組合在一起，從而引發對一系列HIV病毒毒株產生免疫反應。在應對HIV病毒驚人的變異性難題時，該疫苗被認為具有很大潛力。

Dan Barouch表示，由於HIV變異性過快，一直以來都很少有能覆蓋所有變異毒株的HIV疫苗。《北京日報》相關報導也提到：「如果只選單一亞型和其中某一兩種基因作為抗原來製造疫苗，即便人體免疫系統能產生抗體，也只能針對某一兩種抗原，不足以對HIV病毒造成致命打擊，病毒同樣可以存活並感染人的免疫T細胞。」

而此前的小規模實驗室測試表明，馬賽克疫苗能讓接種者至少在兩年內出現強烈的免疫反應。喬治亞州亞特蘭大市埃默裡大學愛滋病研究人員Guido Silvestri說，這些反應似乎比泰國疫苗試驗觀察到的反應更持久。

據了解，本次最新的馬賽克疫苗試驗將招募來自8個國家的3800名參與者，包括阿根廷、義大利、墨西哥、波蘭和美國。參與者均為變性者、跨性別個體以及男男同性戀者，因為根據美國疾病控制與預防中心的數據，這些人群受HIV的影響尤為嚴重——美國約2/3的新感染病例發生在同性戀和雙性戀男性中。

一半的參與者將在一年內接受4次疫苗注射，另一半將注射安慰劑。疫苗中含有一種失活的普通感冒病毒，它攜帶了3種HIV基因的合成版本。研究人員根據在世界多個地區發現的HIV毒株序列構建了這些基因。為了幫助接種者產生HIV抗體，研究團隊在該系列的最後兩劑疫苗中添加了兩種合成蛋白質——基於非洲、美洲、歐洲和大洋洲常見的HIV毒株產生的蛋白質。Dan Barouch認為，這種「蛋白質促進」的結合使其成為一種真正的「全球疫苗」。

馬賽克疫苗團隊希望他們的疫苗能幫助保護至少65%的研究參與者，並在2023年得到結果。

值得注意的是，馬賽克疫苗並不是強生旗下唯一的愛滋病疫苗概念驗證療效研究，但該研究規模最大。此前，強生旗下基於「馬賽克」原理已在進行一項被稱為「Imbokodo（HPX2008/HVTN 705）」的有效性預防疫苗研究。據官網介紹，該2b期概念驗證試驗目前正在進行，擬評估南非5個國家2600名年輕女性（18-35歲）接種的疫苗方案，並已在近期完成臨床試驗患者入組，其初步結果將於2021年公布。

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在坎坷中前行

對於馬賽克疫苗，一些研究人員也持保留意見。英國牛津大學免疫學家Tomás Hanke表示，「HIV變異迅速，這可能阻礙疫苗引發的任何免疫反應。」為了解決這個問題，他正在嘗試創造一種混合疫苗，這種疫苗融合了不易發生突變的HIV蛋白。

加拿大曼尼託巴大學愛滋病毒研究員Ma Luo懷疑，找到一種有效的疫苗需要花比馬賽克項目研究人員想像的更長的時間，但他對研究人員的努力表示讚賞，「無論結果如何，從人體試驗中學習都是有價值的。」

邵一鳴認為，現有HIV疫苗研發的最大瓶頸，在於目前研究尚未完全明確什麼樣的免疫類型（細胞或體液免疫）和免疫組分，能夠對HIV感染提供有效免疫保護，並控制HIV感染後的疾病進展，以及如何通過可操作的免疫手段，誘導多數人產生這些持久的保護性免疫。

要弄清楚這個問題，就得先掰扯清楚疫苗那些事。

邵一鳴將疫苗分為兩類。A類疫苗可通過誘導宿主產生保護性免疫的病原體，達到預防該類疾病（如B肝）的目的。這種情況下，研製疫苗只需要找出對應病原，按照傳統工藝對其滅活或減毒、或以基因工程手段將呈遞免疫原接種人體即可。簡而言之，就是利用人體免疫力清除或長期控制病原。

不幸的是，HIV屬於B類疫苗針對的病原體。HIV感染人體後，免疫系統既不能清除也無法長期控制病毒，如不進行抗病毒治療，大多數患者都會發病和死亡。這是因為病原體在進化上強於人體的免疫力，換句話說，就是人體的免疫力不能有效控制HIV。

截至目前，人類還未成功研製過B類疫苗，還需要在科學上探索攻克之。由於愛滋病沒有適宜的動物模型，只有將基礎研究和臨床試驗結合起來開展探索，才能加快實現HIV疫苗研發。同時，應該總結早期研究因未能認識到HIV感染不能產生足夠的免疫保護，進行了大量簡單的重複工作，對創新型研究支持不足等方面的經驗教訓。

與腫瘤經歷了長期鬥爭後，人類終於發現了腫瘤的「阿喀琉斯之踵」，推動了近年來蓬勃發展的免疫治療，為人類最終徵服癌症帶來了希望，也讓人們認識到了機體免疫系統的強大力量。

然而，與HIV鬥爭的30餘年裡，人類仍然沒有找到HIV感染的「阿喀琉斯之踵」，機體免疫高度複雜，我們對於HIV感染的免疫保護機制仍有很多未知，需要投入大量的資源和時間去搞清楚這些機制。HIV疫苗研發能否突破現有的科研思維和研發思路，是成功的關鍵。