1月5日，四川大學生物治療國家重點實驗室研究員鞏長暘和部分團隊成員合影。四川日報全媒體記者 肖雨楊 攝
1月5日，四川大學生物治療國家重點實驗室研究員鞏長暘在實驗室進行實驗。四川日報全媒體記者 肖雨楊 攝
1月5日，四川大學生物治療國家重點實驗室研究員鞏長暘(中)帶領團隊在實驗室進行實驗。四川日報全媒體記者 肖雨楊 攝
四川日報全媒體記者 李寰
腫瘤細胞冒充正常細胞，如何應對?
癌症是嚴重威脅人類健康和生命的疾病，雖然人類對腫瘤的研究歷史已超過百年，但腫瘤發生的原因非常複雜，還有很多難題沒有解開。
日前，四川大學生物治療國家重點實驗室鞏長暘研究員團隊在材料領域的國際一流學術雜誌《Advanced Functional Materials》(《先進功能材料》)發表論文，其團隊在全球首次通過胞內阻斷方式完成腫瘤細胞CD47和PD-L1雙免疫檢查點的徹底阻斷，通過「靶向遞送」的方式，達到精準殺死腫瘤細胞而不傷及正常細胞的目的。更重要的是，極大地提高了對腫瘤細胞的殺傷力。
目前，這項研究已經完成小鼠實驗，並取得良好效果，預計5年左右能夠進入臨床試驗，10年左右有望進入臨床運用。
那麼，癌症治療的難點究竟在哪?鞏長暘團隊的這項研究有哪些突破?未來癌症研究的趨勢何在?對此，記者專訪了鞏長暘。
重大意義
幫助免疫系統識別腫瘤細胞
鞏長暘介紹，其團隊開展的這項研究，核心是調動人體自身免疫系統，去發揮殺死腫瘤細胞的作用。該研究是基於2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者發現的「免疫檢查點療法」。也就是說，諾獎得主發現了可以編輯基因組的工具，鞏長暘團隊利用這個工具實現了編輯腫瘤細胞內的兩個免疫檢查點，達到了更好的抗腫瘤效果。
鞏長暘舉了一個例子：免疫系統相當於是「警察」，腫瘤細胞相當於是「壞人」，當正常細胞通過時，免疫系統予以識別，對上了「暗號」就認為是「自己人」，放行;對不上「暗號」，就識別為「壞人」，隨即啟動機體免疫反應，正常細胞對腫瘤細胞發起「圍攻」。也就是說，免疫系統在保護正常細胞不被自身攻擊的同時，還有一個作用就是要抓捕腫瘤細胞，並將其殺滅。
然而，腫瘤細胞是一類非常「狡猾」的細胞，這些「壞人」在長期的「戰鬥」中也積累了豐富的經驗，極其善於偽裝，它會想辦法製作不同的「假證件」，即免疫檢查點，以逃避免疫系統的檢查。當「警察」看到偽裝的腫瘤細胞時，由於缺乏足夠多的識別手段，於是將其放走，給腫瘤細胞提供了生存的機會。
為了幫助免疫系統提高識別能力，鞏長暘和他的團隊研發了一種具有模仿天然病毒結構，並可以識別腫瘤細胞的基因藥物。這種藥物就像「飛彈」，能夠精準達到腫瘤細胞，摧毀其迷惑「警察」的「假證件」，讓免疫系統自主殺死腫瘤細胞，而不傷及其餘正常細胞。
亮出秘籍
敲除出現頻率最高的兩張「假證」
由於人體內有很多免疫檢查點，免疫系統攔截了一部分被識破的腫瘤細胞後，其餘的腫瘤細胞仍可能通過其他的免疫檢查點躲過免疫系統的攻擊。所以，免疫系統對腫瘤細胞的殺傷力是有限的。因此，如何能夠拔掉更多的免疫檢查點，成為不少科學家目前研究的重點和難點。
曾經的抗體治療，往往只針對某一種免疫檢查點發揮作用，對於癌細胞的殺傷能力有限。而鞏長暘團隊的此次研究，同時敲除了在腫瘤細胞中出現頻率最高的兩個免疫檢查點，大大提升了免疫系統對腫瘤細胞的識別力和殺傷力，是非常難得的突破，並得到世界認可。
「假設敲除一個出現頻率較高的免疫檢查點有30%的機率消除腫瘤細胞，那麼敲除兩個出現頻率較高的免疫檢查點就能夠有60%左右的機率消除腫瘤細胞，從而提高腫瘤的治癒率，並且降低患者接受治療的痛苦。」鞏長暘說。為什麼只敲除兩個免疫檢查點而不能敲除更多?鞏長暘表示，包括他在內的很多科學家都嘗試過阻斷多個免疫檢查點，但因為技術難度很高，且副作用比較大，機會還不成熟。「當然，這也是我們未來攻破的方向，希望成功敲掉更多免疫檢查點，達到治癒更多腫瘤的目的。」
動物實驗
難度很大 研究員苦練「一針進」
鞏長暘團隊的這項研究從2017年就已開始進行動物實驗。他們先後在近千隻小鼠身上建立腫瘤模型，模擬黑色素瘤和結腸癌等腫瘤。通過敲除兩個免疫檢查點，確定對腫瘤細胞起到了很好的抑制作用。經過兩個月的治療，80%的腫瘤細胞被殺死，治療之後的小鼠身體狀況穩定。鞏長暘介紹，這項實驗的難度很大。在上千例的小鼠實驗中，需要對每隻小鼠進行多次的靜脈注射治療，小鼠的尾靜脈非常細，注射難度很大。研究員需要鍛鍊「打針」這一項技術，經過很長一段時間的練習，實現了「一針進」，提高了為小白鼠注射藥物的精準程度，也提升了實驗的效率。
接下來，研究員要對小鼠的腫瘤細胞進行分析。通常每隻小鼠需要製備20-40個不同的樣品，一批次實驗需要製備幾百個樣品，工作量巨大。團隊10多名成員夜以繼日地實驗，最終達到了預期效果。
在黑色素瘤和結腸癌的實驗取得成效之後，鞏長暘和他的團隊對小鼠進行乳腺癌、肺癌、宮頸癌的模擬，實現效果較為理想。
鞏長暘介紹，這項研究目前已完成了小鼠實驗，接下來即將開展大型動物實驗。預計5年左右的時間能夠進入臨床試驗，時機成熟的話有望能夠進入臨床運用，到時候，人們對於癌症的治療又將增加一種新的手段。
同行點讚
開闢癌症治療新路徑
據了解，能夠在《先進功能材料》這種世界頂尖級別雜誌上發表論文非常不易，作者投稿之後，國際同行會對論文進行盲審並作出評價。鞏長暘團隊的這篇文章被推薦為「VIP」，也就是當期雜誌中含金量最高的文章之一。
國際同行對此評價：「本文的工作具有很好的實用性，為同時有效地靶向多個免疫檢查點開闢了一條新的途徑。」「與以往阻斷細胞表面相互作用的方法不同，作者提出了一種在細胞內破壞多個免疫檢查點的新策略。」
新聞背景
攻克腫瘤為什麼這麼難?
近年來，腫瘤的發生率越來越高。儘管全世界都投入了很大的精力研究癌症，但是癌症依然難以治癒。以骨癌為例，即使選擇做手術，5年內復發率也接近百分之百，肝癌、肺癌、胃癌等腫瘤的復發率也很高，5年生存率極低。一個重要的原因在於，很多癌症患者錯過了早期發現的機會，當身體出現明顯異常時，已經進入了癌症中晚期，腫瘤已經擴散。
現代療法
手術
較為普遍。但由於腫瘤細胞與正常細胞是「鑲嵌式」生長，界限並不明確，很難徹底清除腫瘤細胞。
放化療
在殺死腫瘤細胞的同時，也會傷及正常細胞，患者會承受巨大的痛苦。
靶向治療
對腫瘤的殺傷力也是有限的。即使是同一種癌症，其腫瘤細胞也有所區別。靶向藥物可能會對某些腫瘤細胞有殺傷力，但對另外的腫瘤細胞卻不能發揮作用。因此，醫生一般會要求患者在接受靶向藥物治療之前進行基因測序，判斷藥物對這種腫瘤細胞是否敏感，如果是，才能繼續接受治療，否則達不到預期的治療效果。而且，靶向治療的價格昂貴，對於很多患者來說難以承受。
數據
●2020年中國新發癌症病例457萬例，其中男性248萬例，女性209萬例
●2020年中國癌症死亡病例300萬例，其中男性182萬例，女性118萬例
(世界衛生組織國際癌症研究機構發布了2020年全球最新癌症負擔數據)
●我省惡性腫瘤發病率為251.55/10萬，即平均1萬人中有25人被診斷為惡性腫瘤
●男性發病率為298.67/10萬，女性發病率為202.23/10萬，男性發病率高於女性
●肺癌排名我省惡性腫瘤發病首位，其次為肝癌、食道癌、胃癌、結直腸肛門癌
●在四川，每年每10萬女性中就有4000人左右患乳腺癌
(據省衛生健康委公布的2018年全省腫瘤防治狀況報告)