▎藥明康德內容團隊編輯
每個人的生命起點,有賴於精子勇往直前地遊動,最終與卵子結合。在精子運動的過程中,其尾部(也就是鞭毛)發揮了至關重要的作用:鞭毛必須以非常精確和協調的方式跳動,才能推動精子向前。
而在今天最新一期《科學》雜誌上,科學家們發現,過去鮮有人關注的一種蛋白質修飾機制,是確保精子鞭毛以正確節奏跳動的關鍵。動物實驗提供的直接證據表明,缺少這種特殊的蛋白質修飾,精子無法保持直線運動,只能原地打轉,最終導致雄性不育。
▲打轉的精子登上了本期《科學》封面(圖片來源:《科學》官網;Credit:C. Bickel)
這項研究的第一作者、法國居裡研究所(Institut Curie)的Sudarshan Gadadhar 博士解釋說:「精子鞭毛的核心由微管蛋白組成,同時還有數以萬計的微型分子馬達,即動力蛋白(dynein),它們緊密協調,有節奏地彎曲微管,導致鞭毛跳動和轉向。」
微管蛋白廣泛存在於各種細胞中,不同類型的細胞中,它們會被一系列不同的酶添加上不同的「分子標籤」,從而發揮不同的功能。而在像精子這類具有鞭毛(或纖毛)的細胞中,科學家們發現,微管蛋白上會被添加一種特殊的甘氨酸標籤,因此這一過程被稱為甘氨酸化(glycylation),迄今為止還少有人研究。
在這項研究中,為了探索微管蛋白上的甘氨酸標籤對於鞭毛和纖毛的功能有什麼作用,科學家們構建了一種特殊的基因缺陷小鼠:它們同時缺少兩種關鍵的酶,導致細胞的鞭毛(或纖毛)無法被甘氨酸化。
▲正常的精子鞭毛中,微管蛋白富含甘氨酸化修飾(綠色顯示);但基因缺陷小鼠的精子鞭毛中缺少這種「標籤」(圖片來源:參考資料[1])
研究人員仔細檢查了這種小鼠,並沒有發現它們有什麼明顯的缺陷,像腦室、呼吸道等具備纖毛的組織,也表現正常。然而,體外受精試驗卻表明,這種雄性小鼠有不育的問題。
利用計算機輔助分析,研究人員觀察到,這些小鼠的精子能夠正常組裝鞭毛,也能遊動,然而鞭毛的跳動節奏變得紊亂。造成的結果是,精子無法正常地直線前進,而是沿著圓形路徑繞圈。這種異常的運動模式意味著,精子將很難到達卵母細胞開始受精。
▲計算機輔助分析光學顯微鏡數據顯示,正常精子的運動路線「勇往直前」(頂部),而突變型精子以打圈的方式運動(圖片來源:參考資料[2])
使用冷凍電子斷層掃描,研究人員進一步從超微結構上確認,當微管蛋白缺乏這種甘氨酸化修飾,它們的整體組裝沒問題,但是動力蛋白的協調性受到了幹擾,從而導致鞭毛異常跳動。這一結果很好地解釋了為什麼精子的活動能力變得異常。
▲超微結構顯示,微管蛋白缺少甘氨酸化修飾時,「分子馬達」動力蛋白的構象發生異常,阻礙了鞭毛的正常跳動(圖片來源:參考資料[1])
「我們的研究表明,甘氨酸化修飾對於控制鞭毛的動力蛋白是多麼重要,很好地說明了微管蛋白的翻譯後修飾可以直接影響其他蛋白質的功能。」研究作者總結說,「我們觀察到,缺少這種蛋白質修飾會導致小鼠精子活動能力紊亂和雄性不育。」
而在論文的結論部分,科學家們指出:「鑑於人類精子比小鼠精子更容易受運動能力不足的影響,這一發現意味著,微管蛋白甘氨酸化紊亂可能也是人類某些男性不育症的基礎。」
參考資料
[1] Sudarshan Gadadhar et al., (2021) Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility. Science. DOI: 10.1126/science.abd4914
[2] Keeping sperm cells on track. Retrieved Jan. 8, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/m-ksc010721.php
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