Nat Struct & Mol Biol:揭示DNA聚合酶ζ如何保護細胞免於DNA損傷...

2021-01-10 生物谷

2020年8月19日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自西奈山醫院等機構的科學家們通過研究首次揭開了保護細胞免於持續性DNA損傷的複雜酶類的3-D結構和其工作機制，相關研究或為開發治療對化療耐受癌症的新型療法提供新的思路，文章中，研究人員描述了他們如何利用先進的冷凍電鏡技術深入揭示了DNA聚合酶ζ (Pol ζ)的詳細結構信息，DNA聚合酶ζ的結構和機制對於科學家們而言多年以來一直是一個謎。

圖片來源：CC0 Public Domain

研究者Aneel Aggarwal教授說道，在近原子解析度下解析完整Pol ζ酶類的結構或許就能幫助研究人員解決長期以來存在的問題，即這種特殊的聚合酶如何通過日常的DNA損傷事件來進行複製，同時也能為研究者提供模板來設計傳統化療難以治癒的癌症的新型藥物。DNA聚合酶ζ是一種非常重要的酶類，其能幫助細胞對抗每天發生的超過10萬起的DNA損傷事件，這些損傷事件通常來自正常的代謝活動和一些環境侵害，比如紫外線、電離輻射和工業致癌物等。

文章中，研究者揭示了這種酶類如何通過一種由四種不同蛋白構成的精細化複雜結構來保護細胞免於自然和人為環境和細胞壓力，這四種蛋白質能以一種五聚體或菊花樣的結構連接在一起；這種結構或許就能幫助研究人員深入開發抑制DNA聚合酶功能的藥物，從而就能治療非小細胞肺癌、前列腺癌和卵巢癌等容易對化療產生耐藥的癌症類型。癌症對諸如順鉑等化療產生耐藥性的原因實際上依賴於癌細胞的DNA損傷效應，因此，阻斷或抑制DNA聚合酶ζ的功能或許就會使得癌細胞對化療的治療效應再次變得敏感。

研究者Aggarwal解釋道，開發有效的抑制劑常常因為此前研究人員無法清楚解析DNA聚合酶ζ的結構信息而受到阻礙，本文研究中我們觀察到了一張清晰的圖片，同時相關研究結果或許也有望幫助研究人員開發更為有效的治療手段，對於成千上萬名對化療產生耐受的癌症患者而言，本文研究也有望幫助開發有效克服癌症患者耐藥性的新型療法。

最後研究者表示，多年來研究人員一直未能獲得長足的進展，主要是因為他們無法獲得DNA聚合酶ζ的詳細結構信息，這項研究中，研究人員使用冷凍電鏡技術就解決了這一問題，此外，研究者還對溶液中快速冷凍的分子進行了成像，通過對複雜分子進行高解析度成像，或許未來有望徹底改變整個結構生物學領域的相關研究進展。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Malik, R., Kopylov, M., Gomez-Llorente, Y. et al. Structure and mechanism of B-family DNA polymerase ζ specialized for translesion DNA synthesis. Nat Struct Mol Biol (2020). doi：10.1038/s41594-020-0476-7

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