警惕|蛇毒血凝酶可致嚴重性低纖維蛋白原血症

作者丨王生成  海南省儋州市人民醫院呼吸內科

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蛇毒血凝酶廣泛應用於各大小醫院的各個臨床科室。因「血凝酶」類藥物具有止血作用又不會引起血栓風險，治療劑量不會引起凝血功能障礙而受到廣大醫生的青睞，那麼，蛇毒血凝酶果真是如此嗎？

幾年前，我們醫院的ICU剛獨立成科，收到一個35歲男性因胃潰瘍出血入院的病人，經過積極搶救治療，當天出血情況就得到了控制，但入院24小時後複查凝血功能出現纖維蛋白原下降，且之後的複查呈進行性下降，為了糾正纖維蛋白原下降的情況，治療上反覆輸注了血漿、冷沉澱、纖維蛋白原，但多次複查纖維蛋白原發現改善不明顯，出現反覆下降，一度低至0.2 g/L，過程中均沒有升回0.9 g/L以上。

住院第7天的時候，纖維蛋白原仍明顯低下，但因患者生命體徵正常，無不適症狀，無繼續出血，貧血也已經明顯改善，想轉到普通病房。當時我們醫院的規模還比較小，我們科是呼吸消化內科，正好是請我去會診。主管醫生的上級醫生當時告訴我，「病人肝功能和肝CT都正常，來的時候凝血功能和血小板也都正常，出血情況在入院當天就得到了控制，但第二天開始出現纖維蛋白原下降，老實跟你說，我們還找不出是什麼原因」。

我看了一下醫囑，出血控制後，除了抑酸護胃、補充能量營養支持和上述的血製品外，僅有「0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，靜脈注射，每8小時一次」，從這個醫囑上看確實沒有什麼問題，但既然出血情況控制了，為什麼還要繼續用白眉蛇毒血凝酶呢？我第一反應就是會不會白眉蛇毒血凝酶所致，當時我查了很多文獻，發現關於這方面的報導非常少，僅有三篇。報導的文獻裡要麼是大劑量，要麼是應用時間過長所致，而ICU用的總劑量並沒有超過說明書，時間和劑量上也沒有達到文獻裡報導的，按理說不應該呀，那麼真的不會嗎？

為了證實和找出原因，病人轉出來後，我在治療上只停用注射用白眉蛇毒血凝酶，其他藥物繼續用，也不輸任何血製品，第二天複查纖維蛋白原由0.4g/L上升至1.1g/L，第三天複查1.6g/L，第四天複查恢復正常，因為病情穩定，給予辦理出院，一周後回院複查，凝血功能正常（包括纖維蛋白原正常）。

從那以後，我特別關注這個問題，發現無論是消化系統疾病還是呼吸系統疾病（入院時檢查凝血功能正常，無肝病、DIC），除了常規治療，即使僅用「0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，靜脈注射，每8小時一次」止血治療，真有的病人在第二天或者第三天就可出現纖維蛋白原下降，如果不停白眉蛇毒血凝酶，纖維蛋白原會持續下降，即使是輸注新鮮冰凍血漿、冷沉澱、凍幹人纖維蛋白原效果也不佳，停用該藥後可恢復至正常。

　　

現在我們醫院的規模和綜合實力早已今非昔比，各方面都比以前明顯提升而更強大了，條件更好了。我曾想科研立項來寫論文，今天之所以把它寫出來分享，純粹是「雷鋒」精神，也不怕有人搶先，就像我的座右銘寫的「不為名利，只為惠及更多人」，只要是對病人有幫助就好，「讓醫學如此簡單」！

作為臨床醫生，需要更廣闊的臨床思維，不應禁錮於教材和指南。醫學領域一直是存在著很多未知和新知的過程，當傳統的知識不能解決時，則要多開拓思維，以便為病人找到解決的方法，這樣不僅可以幫助病人減少住院時間和經濟負擔，而且還可以為醫院為國家減少佔用醫療資源。

就像之前血凝酶類藥物號稱不引起（不影響）血栓，然而，2013年10月16日，國家食品藥品監督管理總局在其官方網站上要求注射用血凝酶藥物修改其說明書，刪去原說明書中「本品具有止血功效，不影響血液中凝血酶含量，故不會導致血栓形成」的相關文字；刪去原說明書中「雖無關於血栓的報導，為安全起見」 的相關文字；增加「有血栓形成風險患者慎用」。

接下來，我們就一起來探討一下為什麼蛇毒血凝酶會引起嚴重性低纖維蛋白原血症。

臨床上常用的止血藥物主要包括四大類——作用於血管及血管壁類藥物（垂體後葉、卡絡磺鈉）、作用於血小板類藥物（酚磺乙胺）、促進凝血系統功能類藥物（血凝酶）、抗纖維蛋白溶解類藥物（氨甲環酸）。

   

其中，血凝酶在臨床上應用最為廣泛，因它用藥方法可以多種途徑，靜脈、肌肉、皮下及腹腔給藥、局部給藥（局部噴灑、局部浸潤注射）均能吸收，一般給藥後 5~30 分鐘即可產生止血作用，作用可持續 48~72 小時。 血凝酶由於其獨特的機制，不但可以有效止血，而且還具有在正常血管系統中不會發生血栓，從而廣泛用於臨床。

其實，在臨床上血凝酶類藥物很多，來源也不盡相同。常用的藥物中，注射用血凝酶是巴西矛頭蝮蛇的蛇毒中分離和純化的血凝酶；注射用尖吻蝮蛇血凝酶的主要成分是從尖吻蝮蛇蛇毒中分離提純的血凝酶；注射用白眉蛇毒血凝酶的主要成分是從長白山白眉蝮蛇凍幹蛇毒中提取分離得到的血凝酶。

血凝酶使纖維蛋白原裂解出蛋白肽A，從而產生FⅠm，FⅠm又與纖維蛋白原結合成複合物，該複合物在體內很快降解，所以不會產生血管內瀰漫性凝血( DIC)。但實際上蛇毒類凝血酶作用於血纖維蛋白原Aα 鏈，使纖維蛋白原降解為纖維蛋白單體，單體聚合成多聚體，多聚體再被分解為纖維蛋白降解產物( FDP) ，被網狀內皮系統所清除從而降低纖維蛋白原含量，這反而會引起抗凝作用，導致出血。

由此可見，蛇毒血凝酶類藥物是可以引起纖維蛋白原下降的，因此，提醒臨床醫師們要注意合理使用蛇毒血凝酶類藥物。

由於蛇毒血凝酶是通過水解纖維蛋白原Aα 鏈而發揮止血作用，長期足量應用會持續消耗纖維蛋白原，導致血漿纖維蛋白原濃度降低。因此，有研究分析認為，在外科手術後止血時要特別注意給藥的療程，最好不超過3天。長期或大量使用蛇毒血凝酶不但不能加強止血效果，反而可能引起低纖維蛋白原血症及嚴重出血。

《非創傷性出血的急診處理專家共識/意見》指出，「異常出血時血凝酶劑量加倍，連續使用3～5天，因其有效降解纖維蛋白原成為纖維蛋白，連續使用時間不宜超過7天」。

我們在臨床上主要用的是注射用白眉蛇毒血凝酶，但我發現按「0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1KU，靜脈注射，每8小時一次」的用法（其實，很多大醫院也這樣用），有的第二天開始就出現纖維蛋白原下降，有興趣的同仁也可以觀察一下。

注射用白眉蛇毒血凝酶說明書的用法裡是以肌注為主，用量中一般最大劑量是「可以間隔 6 小時肌注 1 單位，至出血完全停止」，而關於靜脈注射的用法往往是一日內只用一次，且劑量一般為0.25～1 單位。前文的臨床實踐用法似乎已經超說明書用藥。

但是《血凝酶在急性出血臨床應用的專家共識》有寫到：呼吸系統出血性疾病中，全身應用垂體後葉素聯和血凝酶（血凝酶1KU靜脈推注+1 KU肌肉注射，1～2 次/天）；在外科手術的術前、術中和（或）術後可經靜脈1～2 KU/次，最大劑量4 KU/天；血凝酶全身給藥總量1～4 KU/d，最大劑量8 KU/d。

由此可見，這個用法用量並沒有明顯違規，但至於臨床上為什麼這個「小劑量」下，在這麼短的時間也可出現纖維蛋白原下降？它的機制和原因有待於需要大家的共同進一步研究探索。

因此，當臨床上使用蛇毒血凝酶類藥物時，要嚴格掌握適應證和使用的劑量、途徑和頻率，在應用過程中應注意監測患者的凝血功能。如果考慮使用蛇毒血凝酶導致低纖維蛋白原血症時，因為有的可以致命，應該及時處理。最基本的處理方法除了停用該藥外，可以補充纖維蛋白原。目前纖維蛋白原主要有3 種替代物: 新鮮冰凍血漿、冷沉澱( 每1 個U 含纖維蛋白原300 mg) 、凍幹人纖維蛋白原。也有的研究顯示，對存在潛在血液病如纖維蛋白溶解症的患者，應立即聯合抗纖溶藥物（如：氨甲環酸等）治療。

參考資料

[1]血凝酶在急性出血臨床應用專家組.血凝酶在急性出血臨床應用的專家共識.中華急診醫學雜誌.2018.27（2）:137-140.

[2]劉業成,杜鐵寬.非創傷性出血的急診處理專家共識/意見.中華急診醫學雜誌志.2017.26（8）:850-856.

[3]黃曉梅，高紅瑾.蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血症淺析.海峽藥學.2016,6:267-269.

[4]張石革,王汝龍.血液系統專家圓桌會議暨注射用血凝酶( 巴曲亭) 合理應用專家共識研討會議紀要［J］． 中國醫院用藥評價與分析，2012 ， 12( 6) : 481-484.

[5]孟景曄，駱子義，朱惠敏，等. 蛇毒血凝酶引起低纖維蛋白原血症6 例〔J〕. 中國輸血雜誌，2014，27( 4) : 446-447.

[6]王兆鉞，李建琴，曹麗娟，等. 長期使用蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血症三例報告並文獻複習〔J〕. 中華血液學雜誌,2014,35( 1) :50-52.

[7]李巍，顏彪華，張瑛，等. 注射用蛇毒血凝酶致纖維蛋白溶解症1例〔J〕. 中國當代醫藥，2013，20( 14) : 155-156.

[8]潘夢垚，王凱英. 蛇毒血凝酶研究進展和在臨床應用安全性評價〔J〕. 生物技術世界，2012，( 1) : 4-7.

[9]葉振昊，王靜，黃穗平，等. 蛇毒血凝酶致上消化道出血患者低纖維蛋白原血症一例〔J〕. 中華消化雜誌，2015，35( 4) :276-277.

[10]高紅瑾，王少明，莊捷. 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血的系統評價〔J〕. 中國醫院用藥評價與分析，2015，15( 6) : 760-764.

[11]金有豫. 注射用血凝酶及其止血作用機制〔J〕. 中國醫院用藥評價與分析，2012,12( 6) : 488-490.

[12]袁琳，鄒小蓉，陳豔梅．注射用白眉蛇毒血凝酶的臨床應用調查分析［Ｊ］．藥物流行病學雜誌，2015,24（24）：1221124.

[13]黃俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的藥理作用和臨床應用[J].蛇志,2010，22（1）：39-41.

[14]崔亮亮，孫東，石皎，等.不同蛇毒類凝血酶製劑對纖維蛋白原的作用[J].藥物生物技術，2014，21（1）：53-56.

[15]吳廣通，張夏華，石玉蘭.注射用白眉蛇毒血凝酶止血機制初步研究[J].藥理與毒理，2011，8（11）：47-49.

[16]楊成,佔強.白眉蛇毒血凝酶致十二指腸潰瘍出血患者低纖維蛋白原血症1例.中國中西醫結合消化雜誌.2016.24（8）:624.

[17]劉衛民,李軍梅.白眉蛇毒血凝酶致嚴重纖維蛋白原減低1例.西南國防醫藥.2016.26(9).

[18]注射用血凝酶說明書

[19]注射用白眉蛇毒血凝酶說明書

[20]注射用尖吻蝮蛇血凝酶說明書

[21]萬學紅,盧雪峰.診斷學（第8版）.人民衛生出版社.2013:239.

[22]國家藥品食品監督管理總局（現因國家改革已更名為「國家市場監督管理總局」）.國家藥品食品監督管理總局辦公廳關於修訂注射用血凝酶說明書的通知.2013（88號）.國家藥品食品監督管理總局官方網站.http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1706/93357.html?from=singlemessage

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