血凝酶類藥臨床應用仍需深入研究

    2月3日，中國生化製藥工業協會在京召開「血凝酶類止血藥物臨床應用研討會」，來自江蘇省血液研究所、北京醫院、中日友好醫院、解放軍總醫院、瀋陽藥科大學、北京大學藥學院等單位的基礎研究、臨床醫學、臨床藥學、藥物經濟學等方面的院士和資深專家學者、製藥企業負責人等，就血凝酶類藥物的發展情況、臨床應用、基礎研究等內容深入分析與討論。

    本次會議由中國工程院院士、江蘇省血液研究所所長阮長耿院士主持。

    我國血凝酶類藥物有詳實的藥理、病理基礎研究

    著名藥理學家、首都醫科大學藥學院金有豫教授介紹了我國蛇毒血凝酶類藥物的發展歷程。他指出，這類藥最初是瑞士發現並研製出來的，但目前堅持應用的主要是在我國。在這二三十年的臨床應用中，我國製藥企業、科研人員和臨床大夫都做了大量的深入研究工作，「從原料上，從成分結構，從作用機理，從臨床應用」，多方面的研究都表明類凝血酶藥物組分清楚、作用明確、臨床價值明顯，目前企業對毒蛇種屬來源、毒蛇的養殖、蛇毒的採集、蛇毒的製備、儲存、運輸等全過程都有了完善的質量監控體系和操作規範、製劑的加工都在嚴格符合國家要求的GMP條件下生產、保證了原料藥的來源可控和質量穩定。但還是有研究不平衡的現象，有些工作「做的粗一些，有的比較細緻」，還需要深入。他認為，當初我們引進來了這一類藥，幾十年的臨床應用和研究做下來，很不容易。「我們把標準做好了，用好了，質量保證了，能不能再出口呢？」金教授的一席話，帶給與會人員更多的思考。

    血凝酶類藥物臨床應用廣泛

    北京醫院普外科主任韋軍民在專題報告中指出，無論外科手術、內科手術，還是內科疾病出血、出血性疾病等，止血藥都是臨床必備藥品。止血藥有作用於血管的、作用於血液凝固過程的、作用於血小板的，種類很多，其中很具特色的是血凝酶類止血藥，「它幾乎應用於所有臨床科室，可以說是開創了止血領域的新領域」。

    據介紹，與臨床很多藥品都有不少企業在生產不同，血凝酶類止血藥在我國只有四家企業有這類藥品，各自應用的蛇毒品種均不相同，有來自巴西的，也有長白山地區的等。

    據北京醫院藥學部胡欣主任的了解，在血凝酶類藥物裡面它是有它的歸屬的，從ATC的分類是有它的位置的，能找到對號入座。血凝酶類藥物原研地如今沒有應用這類藥，藥企的回覆是「商業原因」。胡欣表示，國外停用這類藥的具體原因已經不好深究，但有個現象還是值得關注的：國外最早研究這類藥用的是野生的蛇，他們沒有養殖蛇，與目前藥企成規模、標準化養殖蛇的情形有巨大差別。他認為，目前國內的應用是肯定了這類藥的臨床價值，效益大於風險的，希望企業和科研人員要充分利用大數據，深入研究血凝酶類止血藥的臨床應用價值和風險。另據參會專家介紹，國內、外因人種差異，白種人血栓發病率較高，所以國外較為關注抗血栓治療，在止血藥應用方面較為局限。這也是原研藥企因商業因素考慮在國外停止銷售的原因之一。

    來自北京宣武醫院消化科的張玫主任醫師、解放軍總醫院超聲醫學科的羅渝昆主任醫師等臨床一線的專家，分別介紹了各自科室在診治疾病過程中應用血凝酶類藥的情況。羅渝昆表示，超聲介入下的穿刺，幾乎都要用到這類藥物，「這類藥成了我們科室的常規必備藥品」；張玫介紹說，近些年來，隨著包括血凝酶類藥物在內的各種止血藥物等研發應用，她們醫院「上消化道出血需要幹預手術的比例確實是明顯下降了」。她強調說，對於消化道出血，她們的主要武器是止血藥，但用止血藥的時候絕不是單一來用的，幾乎都是聯合用藥。據介紹，《中華急診醫學雜誌》2018 年2月剛出版的第2期刊物上，刊載了通訊作者是中日友好醫院急診科張國強主任醫師等的血凝酶在急性出血臨床應用專家組發布的「血凝酶在急性出血性疾病中應用的專家共識」，該共識明確指出：血凝酶由於其特有的機制，不僅可以有效止血，而且具有在正常血管系統中不引起血栓形成的特點，逐漸為臨床醫生所重視。並提出了6個方面的臨床應用推薦建議，例如「血凝酶為選擇性止血作用藥物，只針對局部血管破損部位加速生理性凝血過程，不影響正常血管內的凝血功能。」血凝酶可全身和局部使用等，但也明確指出：對於已有血栓性疾病患者，不推薦應用。

    中華醫學會呼吸病學分會2016年發布的「支氣管鏡診療操作相關大出血的預防和救治專家共識」也明確表示，蛇毒血凝酶具有止血和凝血的雙重作用，能縮短出血時間，減少出血量，靜脈和局部均可使用。

    中華醫學會神經外科分會2010年發布的「神經外科圍手術期出血防治的專家共識」明確，注射用血凝酶可用於術中及術後止血。統計數據表明，2016年中國公立醫院醫療機構終端的血凝酶類藥物使用金額為43.22億元，2017年該值有望繼續增長，達43.66億元。專家表示，止血藥物的應用，為緩解我國血漿供應壓力發揮了重要作用。

    血凝酶類藥的臨床價值仍需深入研究研討會上，專家們既肯定了近二三十年來血凝酶類止血藥的臨床應用的療效和安全性，又提出了很多臨床上需要解決的問題。張玫主任醫師舉例說，現在老年人的消化道出血治療時，往往面臨這些患者因為合併有心血管病的情形，而心血管病治療常常用到抗凝血藥物。對於應用抗凝血藥物的患者來說，治療他們的消化道出血時用血凝酶類藥等止血藥時，如何提高療效？她坦言道，這是臨床上的新問題，也是經常會遇到的難題。她希望藥企和基礎研究的人員能進一步深入研究，幫助臨床在用藥中找到療效和風險之間的平衡。與會部分專家表示，血凝酶類藥物的臨床研究發表的學術論文確實不少，全國不同級別的醫院都有發表相關研究成果，也有大樣本的回顧性研究證明了蛇毒血凝酶的有效性，但止血藥類產品是一個相對用途廣泛的藥品，使用的科室很多，隨著技術進步和科研條件的改善以及臨床研究認識的進步，儘可能地開展大規模多中心的隨機、雙盲對照臨床研究來進行上市後的再研究，進一步確證血凝酶的止血效果和藥物經濟學價值。隨著技術進步和科研條件的改善，原來可能不容易做到的一些成分檢測和研究、一些混雜因素的控制，現在是有條件可以開展了。血凝酶類藥物臨床應用中的研究需要與時俱進，要隨著臨床應用的環境和條件變化來深入展開，同時，還應該積極開展大量基礎研究，「把血凝酶類藥物搞的更清楚」。

    註： ATC代碼：解剖學治療學及化學分類系統，簡稱ATC(Anatomical Therapeutic Chemical)系統，是世界衛生組織對藥品的官方分類系統。