Cell:抑癌基因PTEN的新見解

2014年4月25日訊 /生物谷BIOON/--15多年前，PTEN基因首次被發現，PTEN基因已被證實在防止許多癌症發生和發展過程中發揮了不可或缺的作用。因此，當PTEN基因丟缺失或突變，惡性細胞可以生長泛濫，癌症發展。

現在Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)調查人員團隊完成的一項新有助於更精確地解釋PTEN基因是如何發揮其抗癌作用，以及其丟失或改動如何開啟細胞癌變過程。這項新的研究，揭示了PTEN缺失和PTEN基因突變不是同一個概念，這不僅為腫瘤生物學提供了重要基本見解，而且在追求新的癌症療法方面提供了潛在的新方向。

該研究結果發表於4月24日的Cell雜誌，通過揭示兩個特定基因突變PTEN調節正常PTEN蛋白腫瘤發揮抑制功能的方式，Pier Paolo Pandolfi博士表明：研究結果表明，不同的PTEN基因突變通過調節PTEN生物學的不同方面，來促進腫瘤的發生。有研究提示，攜帶PTEN突變癌症病人比PTEN缺失癌症患者的預後更差。現在，使用小鼠模型，能夠證明這是真實情況。因為PTEN基因突變在各類腫瘤是極其頻繁的，這一發現可能有助於為個性化癌症治療鋪平道路。

PTEN基因編碼一種蛋白質，它作為一個磷酸酶，給其它蛋白去除磷酸鹽。PTEN基因作用於多個癌症相關蛋白，因此，當PTEN去除蛋白磷酸鹽，它是作為一種腫瘤抑制基因，以預防癌症。當PTEN基因發生突變，它會失去這種抑制能力，促癌蛋白質會被「原封不動」。這項新研究意外地表明PTEN突變蛋白不僅導致功能受損（失去其酶功能），還會影響正常PTEN蛋白功能，因而PTEN獲得了「致瘤性」功能。

研究試圖比較PTEN基因突變與PTEN缺失兩種情況，第一作者Antonella Papa解釋說：我們想知道，當PTEN基因不表達與PTEN表達但其編碼序列發生突變兩種情況下，癌癥結果是否不同，研究發現答案是肯定的。

科學團隊創建幾個遺傳修飾小鼠系，以模仿人類癌症患者中發現的PTEN突變。所有的老鼠（和人類）都有PTEN基因的兩個副本，Papa說：在我們的研究中，轉基因小鼠包含PTEN基因的一個拷貝（這一基因拷貝攜帶癌症相關的基因突變（PTENC124S或PTENG129E））和PTEN的一個普通副本。另一些老鼠有正常的PTEN基因，只有一個副本，第二個副本被去除。

研究人員發現，PTEN單一變異副本小鼠比PTEN副本刪除的小鼠腫瘤多發。他們還發現，PTENC124S或PTENG129E產生的突變蛋白結合併抑制由PTEN基因正常拷貝生成的PTEN蛋白的功能。

這是非常令人驚訝，Papa說：我們發現，突變PTEN基因作為二聚體（2-蛋白質複合物），並以一種新的構象存在，突變蛋白可以防止正常蛋白正常工作。在分子水平上，她補充說，這會導致PTEN靶標蛋白Akt的活化增加，Akt是一種調節細胞生長，分裂和新陳代謝信號通路的一部分，當PTEN被抑制，Akt蛋白通路變得過度活躍。因此，作者說，針對Akt和其途徑可能是一種有效治療PTEN突變患者的策略。（生物谷Bioon.com）

 

Cancer-Associated PTEN Mutants Act in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein Function

Antonella Papa,et al.

PTEN dysfunction plays a crucial role in the pathogenesis of hereditary and sporadic cancers. Here, we show that PTEN homodimerizes and, in this active conformation, exerts lipid phosphatase activity on PtdIns(3,4,5)P3. We demonstrate that catalytically inactive cancer-associated PTEN mutants heterodimerize with wild-type PTEN and constrain its phosphatase activity in a dominant-negative manner. To study the consequences of homo- and heterodimerization of wild-type and mutant PTEN in vivo, we generated Pten knockin mice harboring two cancer-associated PTEN mutations (PtenC124S and PtenG129E). Heterozygous PtenC124S/+ and PtenG129E/+ cells and tissues exhibit increased sensitivity to PI3-K/Akt activation compared to wild-type and Pten+/? counterparts, whereas this difference is no longer apparent between PtenC124S/? and Pten?/? cells. Notably, Pten KI mice are more tumor prone and display features reminiscent of complete Pten loss. Our findings reveal that PTEN loss and PTEN mutations are not synonymous and define a working model for the function and regulation of PTEN.