刻在血緣中的詛咒:遺傳慘劇與抑癌基因的發現
2020-11-26 驅動之家視網膜母細胞瘤，是一種罕見又致命的兒童腫瘤，相信不少人也都對這種疾病有所耳聞。它表現為生長在兒童眼睛裡的白色腫瘤，如果不及時治療，腫瘤會越來越大、擠出眼眶，甚至危及生命。
視網膜母細胞瘤的患病率約為兩萬分之一，是兒童最常見的惡性腫瘤。過去的很長一段時間內，人們費盡心機想去解開這種疾病的謎團，沒想到卻意外地發現了第一個抑癌基因。
不少視網膜母細胞瘤是拍照的時候發現眼球中有白色異物而發現的（aravind.org）
致命的眼部腫瘤
視網膜母細胞瘤是一種可怕的疾病，它不僅外觀可怕，還可能會奪走孩子們的視力甚至生命。即便病孩運氣較好、成功戰勝了病魔，到青少年時期，可能還會再次長出一種名為骨肉瘤的惡性腫瘤。
為什麼？因為他身上可能攜帶著一種不幸的腫瘤基因，會遺傳給下一代，簡直就是一種刻在血緣之中的詛咒。
科學家們很早就開始研究視網膜母細胞瘤了。早在公元前2000年，瑪雅的石碑上就描繪了一個病人眼部長出巨大腫瘤的景象。
1597年，一個丹麥解剖學家記錄下了歷史上第一份關於視網膜母細胞瘤的醫學記錄：「我打開了一個三歲幼兒的顱骨，孩子在過去的幾個月內一直在遭受左眼部巨大腫瘤的折磨，他的眼球可怕地向外突出了眼眶，那個腫瘤足足有兩個拳頭那麼大。」
19世紀插圖中描繪的視網膜母細胞瘤，腫物已經長出了眼眶（Wikipedia）
這個孩子死於視網膜母細胞瘤。事實上，在那之後的250年裡，每個患上這種疾病的孩子都重複著同樣悲慘的命運。
醫生們試著找出腫瘤的病因，提出了各種猜測，從真菌感染到意外創傷，甚至還說這種病可能是孩子看了太多的燭光引起的——但這些猜測都是錯的。
遺傳悲劇
19世紀初，有些外科醫生決定死馬當作活馬醫，試著用手術的方法移除病人眼部的腫瘤，從而想要挽救他們的生命。這種嘗試聽起來很合理，但在那個沒有麻醉術的時代，卻是一種令人毛骨悚然的操作。
就算病人們願意犧牲眼球勇敢一搏，手術卻還是失敗，因為落後診斷技術，視網膜母細胞瘤被發現往往已是晚期，已轉移到視神經甚至已經轉移到大腦。就算摘除眼球和腫瘤，孩子也活不了多久。
到了19世紀中葉，兩個重要的醫療發明——氯仿和眼底鏡出現了。氯仿便是麻醉劑，能讓手術變得更人道溫柔，而眼底鏡則讓醫生能夠看清微小的腫瘤，這樣就可以實現早期診斷和治療。
雖然或多或小會影響孩子的視力，但性命終是能夠保住了。感謝科技的發展，病童才有機會活到成年的那天。
眼底鏡下看到的景象，圖中的白色腫物即是視網膜母細胞瘤（Wikipedia）
隨著病童們長大，人們發現了一件令人震驚的事：有些人會把視網膜母細胞瘤的悲劇遺傳給下一代。
1866年的一份記錄顯示：一個小時候被切除了右側眼球的男孩，長大後生下了3個患有同樣腫瘤的孩子。
類似的悲劇不斷上演，在往後的一個世紀裡，人們逐漸發現這世界上可能有兩種不同的視網膜母細胞瘤：一種是遺傳性的，一種是非遺傳性的。
這兩種視網膜母細胞瘤在病程上有著顯著的不同：遺傳性視網膜母細胞瘤的病人年齡通常更小（一般只有9個月大），而且腫瘤的數量較多、常常累及兩邊的眼睛；而非遺傳性的腫瘤好一些：它的病人年齡較大一些（十八個月以上），腫瘤數量通常只有一個，只長在一側的眼睛裡。
當然，遺傳性的視網膜母細胞瘤是兩者之中更可怕、更惡性的那種。
二次打擊假說
1971年，一個名叫阿弗雷德·克努森（Alfred Knudson）的美國醫生在分析了48例視網膜母細胞瘤病人的資料後，提出了一個大膽的假說。
他認為，腫瘤的形成需要歷經兩次的基因突變，也就是所謂的「二次打擊」。那些患有遺傳性視網膜母細胞瘤的孩子們不幸從父母那裡繼承到了一個有缺陷的基因。
克努森醫生（BMJ）
當然，單靠著這一個缺陷基因是不會發展出腫瘤的，腫瘤的發生，還要等到第二次的基因突變——這種基因突變的門檻並不高，細胞每天都在分裂，分裂過程中一不小心可能就會出現DNA的錯配。
這種細微的錯誤，一般情況下不會引起大問題，但要是發生在本來就有一個缺陷基因的孩子們身上時，二次打擊便湊齊、致命的腫瘤便誕生了。
二次打擊假說能夠解釋很多過去人們所不解的事。為什麼非遺傳性的視網膜母細胞瘤出現得比較晚？因為這種腫瘤要湊齊兩次隨機的突變才能出現，需要更加漫長的時間。
而那些患有遺傳性視網膜母細胞瘤的孩子們，天生就帶有一個缺陷基因，只要隨機突變一次，立刻就會身陷囹圄。
克努森的假說改變了人們對腫瘤發生的認知，不過，在那個年代科技局限，他並沒有試著想搞清楚到底是哪個基因出了問題、具體是出了什麼問題。想要深入研究，就只能靠漫無目的的幻想。
一個眼球標本中的視網膜母細胞瘤（眼球中的白色腫物）（Wikipedia）
抑癌基因的發現
幸好的是，科技以一種令人驚嘆的速度在發展著。到了1980年，科學家們已經把決定視網膜母細胞瘤的基因定位到了第13號染色體的q14片段上了。
不過，想要真正揪出罪魁禍首還是一個難題。人類基因的平均長度是2萬個鹼基對，而在q14這截小小的片段中，共有五百萬對鹼基對。
另外，有研究發現，視網膜母細胞瘤基因有一個特殊之處：它其實是一個「好」基因，是突變讓它喪失了抑癌的功能，從而導致了腫瘤的發生。
在此之前，人們發現的所有與腫瘤有關的基因都是「壞」基因，這些壞基因的異常激活導致了腫瘤的發生，因此它們被稱作致癌基因。
抑癌基因的研究比致癌基因要困難得多。想要研究致癌基因，只要搞清楚它們在腫瘤的形成中幹了什麼壞事便可以了。而想要研究抑癌基因，就必須要知道它沒幹什麼。
可是，在它變壞之前你對此一無所知，壓根就不知道它能幹什麼！這便是它的撲朔迷離之處，也是抑癌基因的研究比致癌基因落後一大截的緣故。
在數年日以繼日的研究後，哈佛醫學院的幾位科學家終於找到了視網膜母細胞瘤的基因，並將它命名為「RB（視網膜母細胞瘤英文名稱retinoblastoma的縮寫）」。
這個發現刊登在1986年10月16日的《自然》雜誌上，引起了全球性的震動，就連《時代》雜誌、《華爾街日報》、《紐約時報》這種大眾傳媒報刊也紛紛大肆報導。
RB的發現鼓勵著人們繼續深入研究抑癌基因這個重要的領域，後來人們發現，RB的突變與多種常見腫瘤均有關。未來一日， 或許我們可以試著恢復重現抑癌基因的功能，研究出全新的腫瘤解藥。
1957年，一個等待放射性治療的視網膜母細胞瘤病孩（Wikipedia）
參考資料：
1. American Cancer Society (2003). "Chapter 85. Neoplasms of the Eye". Cancer Medicine. Hamilton, Ontario: BC Decker Inc. ISBN 978-1-55009-213-4.
2. Byrne, J., Fears, T. R., Whitney, C. and Parry, D. M. (1995), Survival after retinoblastoma: Long‐term consequences and family history of cancer. Med. Pediatr. Oncol., 24: 160-165.
3. Knudson, Alfred (April 1971). "Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (4): 820–3.
4. Friend, S., Bernards, R., Rogelj, S., et al (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature, 323, 643–646.
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