國家藥品不良反應監測中心發布通報：
警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉
和清開靈注射劑的嚴重不良反應
日前，國家藥品不良反應監測中心發布了第二十一期《藥品不良反應信息通報》，提醒醫療機構醫護人員和藥品生產經營企業，應警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和清開靈注射劑的嚴重不良反應。
藥品不良反應信息通報（第21期）
2009年04月20日
編者按：
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而採取的一項舉措。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產和經營企業也由此增強了對防範藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市後的安全性評價工作。
藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品並不表明是不合格的藥品，也不應與「毒藥」、「假藥」、「劣藥」、「不能使用」相提並論。《藥品不良反應信息通報》的內容屬告知性質，旨在提醒藥品生產企業、經營企業、醫療機構及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，儘量避免嚴重藥品不良反應的重複發生，從而為保障社會公眾用藥的安全築起一道有效屏障。
警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴重不良反應
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是複方製劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無菌粉末。頭孢哌酮鈉系第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉系β-內醯胺酶抑制劑，可保護頭孢哌酮鈉不受β-內醯胺酶水解，對頭孢哌酮鈉有增效作用。該藥適用於治療敏感細菌所致的呼吸系統感染、泌尿系統感染、生殖系統感染、腹腔內感染、皮膚和軟組織感染、骨骼和關節感染、敗血症、腦膜炎等。
國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫中，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴重不良反應/事件問題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統損害為主。
一、嚴重病例的臨床表現
各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰、雙硫侖樣反應等，其中過敏性休克約佔嚴重病例報告總數的38%；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、喉水腫、哮喘發作、急性肺水腫、呼吸衰竭等；皮膚及其附件損害表現為剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死鬆懈症等；其他損害包括抽搐、昏迷、白細胞減少、凝血障礙、肝功能異常、腎功能異常、心律失常、消化道出血等。
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡病例報告分析顯示，54%的患者存在合併用藥情況，14%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況；合併使用的藥品有地塞米松、清開靈、炎琥寧、雙黃連、細辛腦、疏血通、利巴韋林、左氧氟沙星、氨茶鹼、阿奇黴素、脂肪乳等。患者死亡的主要原因為藥品引起的過敏性休克（約佔死亡病例的39%），此外還有猝死、呼吸循環衰竭、喉水腫等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病進展、合併用藥、混合配伍、過敏體質及救治不及時或救治不當等因素的影響。
典型病例1：患者，男性，30歲，因上呼吸道感染就診，給予0.9%氯化鈉注射液250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g靜脈滴注，用藥15分鐘後,患者突然出現全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發紅、氣促、煩躁、手足冰涼，血壓降至45/20mmHg。立即停止輸液並吸氧，同時給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥，30分鐘後，患者好轉，皮疹漸退，血壓穩定，呼吸平穩。
典型病例2：患者，男性，49歲，因慢性喘息性支氣管炎就診，給予0.9%氯化鈉100ml、氨茶鹼0.25g、地塞米松5mg和5%葡萄糖250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g兩組液體靜脈滴注，第一組液體滴注完畢後，患者氣喘症狀有所緩解，在繼續靜滴注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉約1分鐘左右時，患者即刻出現咽喉不適，皮膚瘙癢，立即停藥，同時給予腎上腺素1mg皮下注射，並給予非那根25mg肌注，地塞米松20mg靜滴，患者症狀仍無改善，並出現張口呼吸，口唇、顏面紫紺，三凹症等。繼續搶救50分鐘後死亡。
二、不合理用藥現象分析
國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫收到的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥品不良反應/事件報告顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，並且部分不合理用藥已經引起嚴重不良事件。不合理用藥現象主要表現如下：
1．用藥期間飲酒：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙醯醛濃度上升，如在用藥期間及停藥後5日內飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會出現雙硫侖樣反應。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴重病例報告中，用藥前後飲酒引起的雙硫侖樣反應約佔6%。
典型病例：患者，男性，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次。連續用藥3日，症狀好轉後停藥。患者於停藥第二天飲白酒100g左右，半小時後出現胸悶、心悸、頭昏、頭暈、呼吸困難，並進行性加重，出現面色蒼白、大汗淋漓、口唇發紺、煩躁不安。入院查體：T35℃，P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg，呼吸急促，頭面、頸部、軀幹皮膚潮紅，口唇發紺。給予平臥，吸氧，迅速開通兩條靜脈通道，給予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜脈滴注，3分鐘後患者自覺胸悶、氣急明顯好轉，血壓上升到90/60mmHg。2小時後症狀逐漸減輕。
2．兒童用藥問題：嚴重病例報告中，14歲以下兒童佔15%以上。其中學齡前兒童（6歲以內）佔14歲以下兒童的65%以上。儘管說明書在「用法用量」部分都標註了兒童每日推薦劑量，並同時說明應將每日推薦劑量「分成等量，每6-12小時注射一次」。但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥、尤其是一次用藥劑量過大的問題。
典型病例：患兒，男性，3歲，體重16公斤。因急性氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉2.0克、地塞米松2mg溶於0.9%生理鹽水靜脈滴注，約五分鐘後，患兒突然出現呼吸困難、面色紫紺、神志喪失，立即停藥，給予生理鹽水維護通路，腎上腺素0.5mg、氟美松5mg、納酪酮0.4mg靜推，經吸氧、心肺復甦，5分鐘後仍無心跳、呼吸。又連續兩次給予腎上腺素0.5mg靜推，呼吸心跳仍未恢復，搶救無效死亡。
3．禁忌症用藥：絕大多數生產企業的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書的[禁忌]項中指出：「已知對青黴素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其他頭孢菌素類抗生素過敏者禁用」。國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫分析顯示，存在過敏體質或對青黴素、頭孢菌素類抗生素等過敏者用藥的情況，並導致患者死亡的嚴重後果。
典型病例：患者，男性，28歲，既往有青黴素過敏史。因上呼吸道感染就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉4.0g溶於0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注。大約2分鐘後，患者出現頭、面及全身大片紅斑,瘙癢、頭痛、腹脹，視物模糊，繼而下肢麻木，大汗淋漓。立即停止輸液，測BP60/40mmhg，HR65次/分。給予靜注氫化可的松琥珀酸鈉，靜滴維生素和地塞米松，半小時後症狀緩解。
4．配伍禁忌用藥：多數生產企業的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書[藥物相互作用]項中指出：「本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌」、「本品與阿米卡星、慶大黴素、卡那黴素B、多西環素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門冬酸鉀鎂不能混合以免發生沉澱」、「本品與安太樂、普魯卡因胺、氨茶鹼、丙氯拉嗪、細胞色素C、鎮痛新、抑肽酶混合後6小時發生外觀變化」、「本品與酸製劑、含胺、胺鹼製劑配合發生沉澱」。但國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫分析顯示，仍存在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與上述藥品合併用藥時使用同一輸液器滴注，且中間無其他液體間隔的情況。
典型病例：患者，男性，14歲，因上呼吸道感染及扁桃體炎就診。給予複方氨基比林1支肌注，並順次靜滴三組液體，分別是甲硝唑100ml；利巴韋林1.0g、阿米卡星0.4g、5％葡萄糖250ml；注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g、地塞米松5mg、0.9％生理鹽水250ml。在輸注第三組液體約5分鐘時，患者出現胸悶、胸痛、四肢痙攣、口唇發紺、昏迷。立即停藥，給予吸氧、肌注腎上腺素、靜滴葡萄糖酸鈣、地塞米松，症狀無明顯改善，繼續搶救無效，患者死亡。
三、相關建議
1．醫護人員用藥前仔細詢問患者的過敏史，對使用該產品曾發生過不良反應的患者、過敏體質的患者（包括對其他藥品易產生過敏反應的患者），不宜使用該產品治療。
2．應重視並警惕應用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉過程中的雙硫侖樣反應。醫護人員用藥前須仔細詢問患者的飲酒習慣，對12小時內有飲酒史者或使用含乙醇成分的藥物或食物者，宜暫緩使用。對於使用該產品的患者，應告知在用藥期間及停藥後5日[1]內避免飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，尤其老年人和心血管疾病患者更應注意。一旦出現雙硫侖樣反應，應及時停藥和停用乙醇相關製品，嚴重者應積極對症治療。
3．嚴格按照說明書規定的用法用量給藥，注意將每日推薦劑量等量分次應用，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應用。用藥期間密切觀察，發現異常應及時停藥，並及時採取救治措施。
4．建議靜脈給藥時，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹慎聯合用藥，如確需聯合其他藥品時，醫護人員應謹慎考慮與注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的時間間隔以及藥物相互作用等因素。
5．生產、經營企業應主動、嚴密地收集注射用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應/事件的病例，並開展該品種不良反應發生機制、配伍禁忌、藥物相互作用等的深入研究，開展生產工藝研究，提高產品質量，以保證患者用藥安全。
6．生產經營企業應加強藥品安全使用的宣傳，詳細全面的告知藥品安全性信息，促使醫護人員在使用時關注禁忌及慎用事項，根據病人身體狀況及時調整給藥方案，合理使用該產品。
參考文獻：
1．中華人民共和國藥典臨床用藥須知,2005,490-492.
警惕清開靈注射劑嚴重不良反應
清開靈注射劑是由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍根、黃芩苷和金銀花製備的中藥複方製劑；具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅的功效；用於熱病，神昏，中風偏癱，神智不清；臨床用於急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。清開靈注射劑包括注射液和凍乾粉。
2001年11月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了清開靈注射劑引起的過敏反應。近年來，國家中心仍陸續收到有關清開靈注射劑的嚴重不良反應/事件報告。
一、嚴重病例的臨床表現
清開靈注射劑嚴重不良反應/事件以全身性損害、呼吸系統損害為主。各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、寒戰、高熱等，其中過敏性休克佔嚴重不良反應表現的23%，多數患者治癒，少數患者搶救無效死亡；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害主要表現為大皰性藥疹、大皰表皮鬆懈型藥疹、剝脫性皮炎等；神經系統損害主要表現為抽搐、驚厥、昏迷、四肢麻痺、四肢痙攣、嗜睡、意識障礙等；心血管系統損害主要表現為低血壓、心臟停搏、突發性早搏、心力衰竭等；其他損害包括嘔吐、腹瀉、潰瘍性口炎、嘔血、血管神經性水腫、腎功能衰竭、腎功能異常、血尿、尿失禁、溶血等。
清開靈注射劑死亡病例報告分析顯示，81%的患者存在合併用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況；合併用藥品種在1-6種之間，主要為利巴韋林、頭孢噻肟鈉、地塞米松、林可黴素、雙黃連注射劑、頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、左氧氟沙星、阿奇黴素、青黴素、慶大黴素、氨茶鹼、阿米卡星等。死亡主要原因為過敏性休克、多臟器功能衰竭、猝死、急性左心衰等；除藥品因素外，不排除原患疾病進展、合併用藥、混合配伍、過敏體質、救治不及時或不當等因素。
典型病例：患者，男，26歲，因上呼吸道感染就診，給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、克林黴素0.6g、利巴韋林0.5g 和5%葡萄糖注射液250 ml、清開靈注射液20ml靜脈滴注，滴速50滴/分。第一組液體完畢後，繼續靜脈滴注清開靈注射液3分鐘時，患者出現胸悶、噁心、呼吸困難，隨即意識喪失；血壓30/10mmHg，脈搏110次/分，呼吸30次/分；立即停藥予吸氧，並給予血管活性藥物、糖皮質激素等藥物治療，12分鐘後患者恢復意識，血壓80/50mmHg，脈搏96次/分，呼吸22次/分，繼續搶救治療，2日後痊癒出院。
二、不合理用藥現象分析
國家中心收到的清開靈注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，並且部分不合理用藥問題已經引起嚴重不良事件。不合理用藥現象主要表現如下：
1．配伍禁忌用藥：將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先後使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔。
典型病例：患兒，男，1歲，因急性扁桃體炎給予5％葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液10ml、頭孢唑林鈉0.5克靜脈滴注， 15滴/分。靜滴液體量約20毫升時，患兒突然出現口唇紫紺、口吐粉紅色、白色混合泡沫痰,呼吸急促，點頭樣呼吸；體溫39℃、心率210次/分、呼吸50次/分，雙肺呼吸音粗，可聞及大量溼性羅音，立即停藥，給予強心、利尿、持續高流量給氧、醒腦等搶救措施，19小時後經搶救無效死亡。
2．兒童用藥問題：死亡病例中，27%的患者為14歲以下兒童，多數患兒存在多組液體、多種藥品混合滴注的現象，輸液量較大，其中2例為左心衰搶救無效死亡，可能與輸液量大、輸液速度快有關。
典型病例：患兒，男，2歲，體重10kg，因感冒、發熱給予0.9%氯化鈉250ml、頭孢噻肟鈉0.5g，5%葡萄糖100ml、炎琥寧80mg和5%葡萄糖250ml+清開靈注射液10ml靜脈滴注。靜脈滴注清開靈注射液30分鐘（約80ml）後患兒出現畏寒、寒顫、面色蒼白、四肢痙攣、神志清。立即停藥，靜脈注射地塞米松5mg未見好轉，轉送上級醫院。到達上級醫院（此時距開始用藥時間2小時20分鐘）時患兒全身抽搐、口唇發紺、面色青紫、隨即呼吸、心跳停止，經搶救無效死亡。
3．過敏體質用藥：部分患者存在過敏體質，或既往有藥物過敏史，使用清開靈注射劑後發生嚴重過敏反應。
典型病例：患者，男，61歲，對磺胺類等藥物過敏。因發熱予以複方氨林巴比妥2ml肌肉注射，0.9%氯化鈉注射液100ml、頭孢呋辛1.5g和5%葡萄糖注射液250ml、清開靈30ml靜脈滴注，數分鐘後出現胸悶、瀕死感，隨後全身皮疹、腹痛、腹瀉，血壓90/60mmHg，心率90次/分。立即停藥，給予糖皮質激素靜脈滴注後逐漸好轉。
4．超適應症用藥：11%的病例存在明顯超適應症用藥現象，如用於高血壓或心臟病、子宮肌瘤等。
典型病例：患者，女，59歲，因子宮肌瘤給予5%葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液40ml靜脈滴注，用藥過程中突然出現全身皮膚瘙癢、血壓下降、呼吸困難。立即停藥，給予吸氧，血管活性藥物和糖皮質激素類藥物治療後，症狀逐漸緩解。
三、相關建議
1．醫護人員應充分了解清開靈注射劑的功能主治，嚴格掌握其適應症，權衡患者的治療利弊，謹慎用藥。
2．醫護人員應在用藥前仔細詢問患者的過敏史，對使用該產品曾發生過不良反應的患者、過敏體質的患者（包括對其他藥品易產生過敏反應的患者），不宜使用該產品治療。
3．清開靈注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍；謹慎聯合用藥，如確需聯合其他藥品時，醫護人員應謹慎考慮與清開靈注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。
4．醫護人員應嚴格按照說明書規定的用法用量給藥，不得超劑量、高濃度應用；對於老年人、兒童患者應謹慎使用；用藥期間密切觀察，發現異常應及時停用清開靈注射劑，並及時採取救治措施。
5．對於醫療救治能力相對薄弱的基層醫療機構，應嚴格按照衛生部等三部局發布的《關於進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》，謹慎使用清開靈注射劑。
6．生產企業應加強藥品安全用藥的宣傳，詳細全面的告知藥品安全性信息，促使臨床醫生在使用時關注禁忌及慎用事項，根據病人身體狀況及時調整給藥方案，合理使用該藥品。
7．生產企業應積極開展清開靈注射劑不良反應發生機制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應的發生原因；加強藥品不良反應監測工作，促進合理用藥。