觀點 | 藥物開發中的生物標記物

2021-01-19 益諾思Innostar
生物標記物是一種可以客觀地測量的，用於評價正常的生物學過程、致病過程和/或藥理學反應的指標。FDA-NIH聯合工作組在2016年發布了BEST（Biomarkers, EndpointS, and other Tools）資源，定義了七種生物標記物類型：敏感性/風險(susceptibility/risk)、診斷(diagnostic,)、監測(monitoring)、預後(prognostic)、預測(predictive)、藥效學/反應(pharmacodynamic/response )和安全性(safety)。生物標記物可應用於原型藥設計、藥物發現和藥物的開發，貫穿非臨床研究，臨床研究，藥物批准整個過程。在非臨床試驗期：包括在藥物開發臨床前測試的早期階段，原型藥設計過程中，應用生物標記物有助於發現導致疾病的信號通路，驗證藥物的作用機制或選擇藥物作用靶點，還可以用於臨床前安全性評估。在臨床試驗中，生物標記物有更廣泛的應用，包括患者評分分級，患者選擇和招募，劑量選擇，安全性評估和療效評估等。傳統的臨床研究中通常是使用死亡率或疾病進展等臨床結果作為臨床終點（clinical endpoint）來衡量新療法的效果，但是在新藥試驗中積累足夠的信息來支持臨床終點可能需要很多年的時間。一些生物標記物可以比傳統的臨床終點更快地預測藥物療效，它們有潛力加速某些疾病領域的產品開發。藥效生物標記物可以提供藥物在其靶點上的藥理作用的信息，比如提供機制證明（proof of mechanism）,即藥物是否結合其靶點；概念證明（proof of concept）,即藥物和靶點結合後是否能產生預期的生物效應, 同時可以為最佳給藥劑量的選擇；理解不良反應（adverse effect）產生的原因和耐藥機制提供有用信息。臨床試驗是新藥開發到成功上市中最關鍵的一步。但臨床試驗的成功率極低，周期較長，耗費巨大。設計一個包含生物標記物的臨床方案不僅僅可以縮短臨床試驗時間，還可以增加臨床實驗成功的機會。根據www.bio.org的一項調查研究，在臨床實驗中用生物標記物（selection biomarker）來作為招募病人的標準，僅此一項應用，就能使試驗的成功率得到很大的提高。      最近的一項研究報告稱，使用基於生物標記物的策略進行腫瘤藥物開發的臨床開發周期明顯加快:中位58.8個月，非個性化藥物的中位93.5個月(P=.001)。生物標記物的發現通常最先在「少量」的樣本中分析「大量」的分析物（analytes），經過篩選和驗證逐漸發展到在一定量的樣本中分析少量的分析物，最後通過對大量的樣本分析去證實。為了確保成功，對分析的樣本一般都會進行非常全面而系統的分析。分析方法既包括簡單的生物化學方法，也包括複雜的組學手段。在此階段，儘管沒有法規要求對分析方法進行驗證，但還是要確保使用的分析方法有高度的連續性，準確性，同時也要考慮樣本各個分析物的穩定性等，這些都直接影響生物標記物開發的成功與否。

      FDA在2018年的Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation中對定量的色譜分析和配體結合試驗（ligand binding assay）制定了明確的驗證標準。這些標準包括選擇性、特異性，靈敏度，準確性，回收率（recovery）和分析物在基質中的穩定性等。因此定量的生物標記物的配體結合試驗可以參照這個原則去驗證。但其他的非定量的生物標記物方法，由於有不同的類型，生物標記物也有不同的預期目的（intended use）, 驗證方法並沒有一個統一的標準。因此生物標記物的檢測方法需要適合預期目的（fit for purpose），採用一刀切的方法進行驗證並不合適。


     在對生物標記物檢測方法進行驗證時，實驗者首先確定生物標記物，調查生物學上的變異程度（variability）和背景，確定預期用途(intended use)，然後評估需要驗證的參數。基本上需要研究的重要參數有：平行性，最小稀釋倍數，和分析的基本性能特徵(LOD, LLOQ, ULOQ，精密度，重現性，特異性，選擇性和穩定性)。在驗證前，要基於數據的預期用途和生物分析人員的科學判斷對每個參數設定可以接受的標準和範圍。


臨床確證（clinical qualification）

臨床驗證步驟（clinical validation）評估生物標記物或生物標記物的敏感性和特異性，以識別、測量或預測其所反映的臨床結果。敏感性反映的是真實陽性結果的比例，特異性與真實陰性結果的比例相關。確證（qualification）可以看成是一種特殊的臨床驗證（clinical validation）。它是一個把生物標記物和臨床終點（clinical endpoint）聯繫起來的分級的確證過程。FDA已經建立了生物標記物確證項目（biomarker qualification program），與藥企等相關方合作開發和認證可測量和可靠的生物標記物，用於藥物開發。這個項目提供了一個正式的流程來指導申請者開發一個生物標記，該生物標記物需要滿足: 適合於一個明確的應用情景（context of use, COU）; 確保生物標記物測量的可行性和可靠性; 分析性能充分支持使用應用情景(COU)。一旦生物標記物獲得認證，就可以在多個藥物開發項目中使用，而無需監管機構再次確認該生物標記物對特定的合格使用情景的適用性。


生物標記物的臨床效用（clinical utility）

臨床效用考量的是生物標記物測試能否有效的改善病人恢復的程度，確認或更改診斷結果，評估個體的患病風險和個性化治療。生物標記物的臨床效用也體現在以下應用情形，比如疾病診斷和分期、確定疾病治療的必要性、選擇特定治療手段、治療監測和劑量調整和/或疾病預後等。

1. FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource [Internet]. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); 2016-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/ Co-published by National Institutes of Health (US), Bethesda (MD).2.  Kraus, V. B. 2018. Biomarkers as drug development tools: discovery, validation, qualification and use. Nat Rev Rheumatol 14: 354-362.3. Jardim DL, Schwaederle M,Hong DS, Kurzrock R. An appraisal of drug development timelines in the Era ofprecision oncology. Oncotarget. 2016 Aug 16;7(33):53037-53046. 



 陳建軍（JJ Chen）博士2020年10月28日加入益諾思，擔任實驗測試事業部大分子生物分析高級總監，負責免疫原性分析部、生物藥生物分析部、生物標誌物及轉化研究部


中國科學院微生物學博士

美國芝加哥大學醫學院免疫學博士後

曾先後於芝加哥大學（2012-2015）、Teva全球研發中心（美國2015-2017）、阿斯利康（美國2017-2020）從事免疫學，大分子生物分析及生物標記物及轉化醫學（腫瘤免疫，細胞治療）等方面的研究工作

13年的學術和工業界免疫學研究，發表18篇高質量的SCI文章

擁有豐富的GLP，GCP方法開發驗證經驗（PK，免疫原性，生物標記物）

負責阿斯利康（美國）細胞治療部門的生物分析、生物標記物、轉化醫學研究，推進了阿斯利康第一個細胞治療產品IND申請和一期臨床的開展

建立了阿斯利康（美國）第一個高維度流式平臺

獲得了早期腫瘤研究獎項（AstraZeneca early oncology award）


上海益諾思生物技術股份有限公司是國家上海新藥安全評價研究中心的轉制承載單位，源起於1973年成立的上海醫藥工業研究院藥理毒理室，是在國家科技部「九五」期間建立起來的五個國家級GLP中心之一，也是國家首批通過認證的GLP機構。經過多年的發展，上海益諾思目前擁有1.8萬平方米現代化設施，超過400人的專業研究團隊，提供藥物的非臨床安全性評價、非臨床藥代動力學研究、臨床前及臨床生物樣本分析、生物標誌物測定及轉化醫學研究及藥物申報諮詢服務。2018年上海益諾思全資子公司海門益諾思正式運行，設施總面積為3萬平方米，在上海益諾思藥物藥代及毒理學評價服務的基礎上拓展了成藥性評價、同位素影像及藥效學評價等服務。

NMPA(原CFDA)的GLP認證(2003, 2006, 2011, 2015, 2018)

NMPA(原CFDA)的GLP認證（海門）（2020）

OECD成員國荷蘭政府的GLP認證(2012, 2015, 2017, 2019)

美國FDA的GLP檢查(2014, 2018) 

AAALAC認證(2008, 2011, 2014, 2017)

AAALAC認證（海門）(2019） 

美國病理學家學會的CAP認證 (2015, 2017, 2019)

環保局輻射安全許可證（海門）

擁有NMPA新藥審評專家4人

NMPA GLP資深檢查員3人

NMPA ICHS1(R1)專家工作組成員1人

國際實驗動物評估和認可委員會(AAALAC)檢查員3人

美國質量保證協會資質認證(RQAP-GLP) 2人

日本資質認證日本毒性病理學專家和獸醫病理學專家1人

中國毒理學家資質認證13人

加拿大獸醫資質認證2人

我們的願景：

               打造高質量綜合評價服務平臺，

               助力人類健康事業發展。

我們的核心價值觀：

               科學引領、質量唯先、敦本務實、

               誠信敬業、團結互信

地址：中國（上海）自由貿易試驗區郭守敬路199號 

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海門公司：

地址：海門市臨江鎮洞庭湖路100號A18樓

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  • 預測抗抑鬱藥治療療效的腦電生物標記物被發現—新聞—科學網
    華南理工大學自動化科學與工程學院研究員吳畏，與史丹福大學
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  • SpeeDx與Nepean醫院合作，實現呼吸道病毒宿主生物標記物檢測的商業化
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    在恆瑞公司任職期間，都業傑負責了多個抗體項目的工藝開發，同時開發了無血清培養基配方，並已成功應用於多個項目中；在上海細胞治療集團任職期間，曾參與國內首個非病毒載體CAR-T 臨床申報相關工作。　　啟愈生物依託這些自有平臺正在開發全新的具自主智慧財產權的生物藥，目前有近十個在研管線項目，大多數針對的是頗具挑戰性的實體瘤治療。公司技術定位獨特，通過開發雙特異性抗體藥物調節腫瘤微環境，並配合以T細胞的特異性免疫療法。雙管齊下。不僅解除腫瘤微環境的免疫抑制，還能對癌變細胞進行精準殺傷。