精神分裂症的高危因素及外周生物標記物:傘狀綜述

2020-12-05 醫脈通

核心發現


本項傘狀綜述顯示，童年期負性事件及使用大麻與罹患精神分裂症譜系障礙顯著相關，且證據較確鑿。此外，證據較強的高危因素或生物標記物還包括成年期應激事件、母親產科併發症、血清葉酸水平低。


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精神分裂症的終生患病率約為千分之四，通常起病於青少年期及成年早期，不僅具有很高的致殘性，患者過早死亡的風險也遠高於一般人群：年輕時，精神分裂症患者的自殺率更高；隨著年齡的增加，心血管代謝疾病逐漸成為這一群體的頭號殺手。


過去二十五年間，探討精神分裂症環境高危因素的觀察性研究呈井噴之勢。儘管研究者懷疑，很多因素與精神分裂症譜系障礙患病風險的升高相關，但真正擁有高質量證據者寥寥無幾。此外，既往研究還存在信度及潛在偏倚方面的顧慮，致使結果存疑。


研究簡介


日前，來自希臘、巴西、英國、荷蘭、西班牙、加拿大等國家的研究者合作開展了一項傘狀綜述（umbrella review），即「針對綜述的綜述」，對那些納入觀察性研究的meta分析及孟德爾隨機化研究進行了系統評估，旨在探討精神分裂症譜系障礙的高危因素及外周生物標記物。除了針對單個meta分析計算了匯總效應量及95%置信區間外，研究者還評估了小研究效應（small-study effects）及過度顯著性偏倚（excess significance bias）。


研究者指出，從流行病學信度的角度出發，各級別證據的定義如下：


▲ 令人信服（Convincing）：病例數＞1000，相關性具有高度的顯著性（隨機效應模型p值<10-6），無小研究效應或過度顯著性偏倚的證據，95%置信區間均落在有效一側，研究異質性不高（I2 < 50%）。


▲ 高度提示性（Highly suggestive）：病例數＞1000，相關性具有高度的顯著性（隨機效應模型p值<10-6），規模最大的研究結果具有統計學顯著性意義。


▲ 提示性（Suggestive）：病例數＞1000，隨機效應模型中p值<0.001。


▲ 弱（Weak）：其他p<0.05的證據。


研究者對各候選高危因素及生物標記物與精神分裂症的相關性證據進行了分級。本項傘狀綜述於2017年12月30日在線發表於Acta Psychiatr Scand（影響因子 6.790）。


研究結果


本次回顧共納入了41項符合入組標準的研究，涉及候選高危因素與精神分裂症的98項相關性。其中，62項相關性具有名義上的統計學意義（P＜0.05），72項存在高或非常高的研究間異質性，13項存在小研究效應的證據，18項存在過度顯著性偏倚，11項相關性的病例數＞1000。


基於現有證據，相關性證據信度較高的因素如下：


▲ 令人信服：母親產科併發症。


▲ 高度提示性：成年期應激事件，童年期負性事件（軀體及心理），使用大麻，血清葉酸水平低。


▲ 提示性：博那病毒（BDV）感染，血清IL-6水平高，血清腦源性神經營養因子（BDNF）水平低，吸菸，血清C反應蛋白（CRP）水平高，父親年齡大（＞35歲），居住地高度城市化。


▲ 弱：51個因素（略）


此外，僅納入前瞻性研究的敏感性分析中，大麻使用與童年期負性事件的證據仍為高度提示性，而成年期應激事件、產科併發症及血清葉酸水平低則無前瞻性研究證據。


結論


同樣是p＜0.05，證據效力及信度相差很大。本項文獻回顧顯示，大量高危因素與生物標記物與精神分裂症顯著相關，但其中僅有童年期負性事件及使用大麻真正稱得上是證據確鑿，與罹患精神分裂症譜系障礙關係密切；成年期應激事件、母親產科併發症、血清葉酸水平低同樣具有較高的流行病學信度，但尚未經過前瞻性研究的考驗。


幸運的是，兒童期虐待及大麻使用均屬於潛在可變的因素，改善上述兩點有望減少精神分裂症病例。然而，人們仍需開展隨機化研究，以進一步明確其因果關係。


文獻索引：Belbasis L, et al. Risk factors and peripheral biomarkers for schizophrenia spectrum disorders: an umbrella review of meta-analyses. Acta Psychiatr Scand. 2017 Dec 30. doi: 10.1111/acps.12847. [Epub ahead of print]

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