【醫教研共發展】西安市第三醫院聯合培養博士生在精神分裂症研究中取得新進展

2020-10-31 西安市第三醫院

精神分裂症是一類嚴重的精神疾病，主要特徵為精神與行為分裂、情感和認知異常。

在一般人群中，精神分裂症的終生致病風險率約為1%。該疾病是由遺傳、環境因素共同作用而產生的複雜性疾病，是由多個基因與環境因素共同作用的結果，其發病過程中存在基因-基因，基因-環境之間複雜的相互作用。因此，對於精神分裂症的易感基因，研究它們在特定信號通路中的富集狀態、在基因網絡調控中的作用，以及DNA甲基化等表觀調控機制，將為闡明精神分裂症的分子網絡調控機制提供理論依據，具有重要的科學意義和臨床應用價值。

近期，西安市第三醫院與西安交通大學基礎醫學院聯合培養博士生聶發毅在精神分裂症的分子機制研究中取得新的進展。

01

揭示TNIK在精神分裂症中的表觀調控機制

表觀調控中的DNA甲基化可直接調控基因表達，研究發現甲基化異常與多種人類疾病密切相關。近年來，全基因組甲基化關聯研究（methylome-wide association studies, MWAS）已經被用於鑑定精神分裂症中基因組的差異甲基化座位。既往精神分裂症甲基化的研究結果存在較強的人群異質性，因此，課題組率先在中國西北地區漢族人群的精神分裂症患者中進行了MWAS研究，建立了精神分裂症患者與對照組的DNA甲基化差異譜，並鑑定出異常甲基化的精神分裂症易感基因TNIK。TNIK是一種來自Ste20激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在大腦中的表達相對豐富，在小鼠大腦紋狀體和大腦皮層中，TNIK被定位在樹突棘中，特別是在突觸的側邊緣附近。課題組進一步分析了TNIK的甲基化修飾情況以及其上遊調控機制。結果發現TNIK上遊的cg21413905位點所在TSS200區域具有啟動子活性，並受到轉錄因子NRF1的直接調控。上述發現支持表觀調控機制在精神分裂症的發生中扮演了重要作用。

研究論文「Methylome-wide association study of first-episode schizophrenia reveals a hypermethylated CpG site in the promoter region of the TNIK susceptibility gene」已在線發表於期刊《Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry》(JCR Clinical Neurology Q1)。

（論文連結：https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110081）

02

發現早期生長反應基因3 (EGR3)在精神分裂症中新的分子作用機制

研究顯示轉錄因子EGR3在多個人群中與精神分裂症顯著關聯，而在體實驗發現Egr3-/-小鼠表現出類似精神分裂症症狀的行為學異常。前期課題組的研究同樣支持EGR3是精神分裂症的重要易感基因。本項研究中，課題組運用DNA重組、人基因表達譜晶片、生物信息學分析、染色質免疫共沉澱和神經母瘤細胞分化模型等技術方法發現EGR3參與調節Reelin信號通路，並直接結合到RELN的啟動子區域，從而激活RELN的表達。同時，EGR3的過表達抑制了神經元分化過程中神經突的生長，該現象可通過敲除RELN部分逆轉。此外，在患有精神分裂症的受試者外周血和屍腦組織中，EGR3和RELN的表達均異常且顯示正相關。上述發現表明：EGR3是精神分裂症易感基因RELN的轉錄調節因子，並可通過RELN調節神經突的生長從而參與到疾病的發生過程中。

研究論文「Schizophrenia risk candidate EGR3 is a novel transcriptional regulator of RELN and regulates neurite outgrowth via the Reelin signal pathway in vitro」已在線發表於期刊《Journal of Neurochemistry》(JCR Neurosciences Q2)。

（論文連結：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.15225）

上述兩項研究中聶發毅均擔任論文第一作者，西安市第三醫院副院長、西安交通大學博士生導師馬捷教授擔任通訊作者。吉林大學基礎醫學院陳鵬教授和西安市紅會醫院張蕊副研究員分別擔任共同通訊作者。

西安市第三醫院醫學研究中心為論文第二完成單位和通訊作者單位。

課題研究工作得到了西安市第三醫院科研基金項目的資助。

文：科教科 朱豔、史文珍

圖：科教科 朱豔、史文珍

編輯：宣傳科 李偉華

審核：宣傳科 宮浩翔

部分圖片轉自網絡，版權歸原作者所有

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