精神分裂症和抑鬱症功能基因組學研究取得進展

2020-11-30 生物谷




精神分裂症和

抑鬱症

等精神疾病是影響人類健康的公共衛生難題，由於該類疾病發病機制尚未完全清楚，對其診療常存在困難。近年來，世界範圍內的全基因組關聯分析（GWAS）報導許多非編碼變異與精神疾病相關，這些變異是否存在生物學功能及相關機制仍需探索。例如，GWAS研究發現，染色體16p11.2區域的常見變異（common variant）與精神分裂症的發生風險顯著相關，但尚不知其具體的分子機制。

中國科學院昆明動物研究所李明團隊通過系統分析公共資料庫中16p11.2染色體區域的腦組織基因表達eQTL數據和H3K4me1等甲基化組蛋白的ChIP-seq數據，發現一個常見變異rs4420550所在位點，富集標誌著轉錄調控效應的表觀修飾蛋白，提示可能具有功能後果，且該變異與MAPK3基因的mRNA表達顯著相關。然而，rs4420550在染色體上距離MAPK3基因有200kb以上，該位點是否存在遠端調控作用機制，對於了解精神分裂症的基因調控具有必要性。

李明團隊分析腦組織和細胞系的甲基化組蛋白ChIP-Seq數據，發現rs4420550可能位於DNA增強子區域，並利用雙螢光報告基因實驗證實這一猜想。通過染色質構象捕獲技術，發現rs4420550所在區域與MAPK3基因啟動子直接經由染色體迴環交互作用。同時，在細胞水平針對rs4420550進行單鹼基的基因編輯，得到在rs4420550位點分別攜帶G/G和A/A純合基因型的細胞群，並通過RNA-seq和ATAC-seq分析，發現包括MAPK3在內的多個表達差異顯著的基因。功能表型分析發現，攜帶rs4420550不同基因型的細胞表現出顯著的增殖效率的差異。該研究鑑別一個具有增強調控效應的常見變異，可以影響細胞功能及精神分裂症的

遺傳

風險。研究結果為認識精神分裂症的遠程基因調控作用提供範例。相關研究成果以Functional genomics identify a regulatory risk variation rs4420550 in the 16p11.2 schizophrenia-associated locus為題，在線發表在Biological Psychiatry上。昆明動物所副研究員常宏、博士研究生蔡欣和李慧娟為論文的並列第一作者，昆明動物所副研究員肖瀟和研究員李明為論文的共同通訊作者。研究得到昆明動物所研究員羅雄劍及姚永剛的幫助。研究工作受到國家自然科學基金和中科院戰略性先導科技專項（B類）等的資助。

李明團隊早期發現，在染色體10q24.32區域中，精神分裂症的風險變異rs7085104與人類特異的可變數目串聯重複序列（VNTR）高度連鎖，且在歐洲和非洲人群中都與剪接體AS3MTd2d3的mRNA表達顯著相關（Nature Medicine 2016； 22：649-656）。近期，利用體外的微基因剪接系統（minigene splicing assay）證實，該VNTR可直接調控剪接體AS3MTd2d3的表達，並在中國人群腦組織中也與AS3MTd2d3表達顯著相關，證實可能是精神分裂症決定性的風險變異。在體外培養的大鼠海馬神經元中過表達剪接體AS3MTd2d3，導致蘑菇狀樹突棘密度的明顯下降，這與臨床上精神分裂症患者腦中觀察到的現象一致，提示該剪接體潛在的生物學機制。相關研究成果以A human-specific schizophrenia risk tandem repeat affects alternative splicing of a human-unique isoform AS3MTd2d3 and mushroom dendritic spine density為題，在線發表在Schizophrenia Bulletin上。昆明動物所博士研究生蔡欣和楊智輝為論文的並列第一作者，常宏和李明為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金等的資助。

此外，李明團隊對

抑鬱症

的

遺傳

易感機制進行探索。通過對前人報導的染色體1p31.1區域與

抑鬱症

相關的

遺傳

變異做進一步研究，證實歐洲人群中的疾病風險變異rs12129573在我國漢族人群中也與疾病相關，並發現該風險變異和人類特異的Alu變異rs70959274高度連鎖。鑑於Alu變異片段較長，且多在疾病及表型相關的GWAS位點富集，它們可能發揮重要的功能影響。據此分析rs70959274，發現其位於長鏈

非編碼RNA

LINC01360的啟動子區域。rs70959274的插入變異與LINC01360的mRNA低表達顯著相關，由於該插入片段中有多個CpG位點，且大多處於高度甲基化狀態，可能是通過表觀

遺傳

修飾相關機制對基因表達產生影響。通過報告基因實驗，證實rs70959274的插入變異可以抑制轉錄活性；當利用CRISPR/Cas9刪掉該段序列後，LINC01360的表達上調。同時，rs70959274插入序列的刪除導致其它

抑鬱症

風險基因（DRD2和FLOT1）的表達變化。進一步蛋白信號網絡分析發現，該插入序列的改變影響突觸傳遞、神經發生、學習記憶、PI3K-Akt等生物學過程的基因表達改變。相關研究成果以Identification of a functional human-unique 351-bp Alu insertion polymorphism associated with major depressive disorder in the 1p31.1 GWAS risk loci為題，在線發表在Neuropsychopharmacology上。昆明動物所博士研究生劉偉鵬、蔡欣、楊智輝，新鄉醫學院副教授李文強為論文的並列第一作者，肖瀟、李明和新鄉醫學院教授呂路線為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金等項目的資助。(

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