近日，吉林大學基礎醫學院、護理學院陳立教授團隊與哥倫比亞大學、華南理工大學合作研究的成果「Treatment of severe sepsis with nanoparticulate cell-free DNA scavengers（納米顆粒游離DNA清除劑治療嚴重膿毒症）」，發表於Science子刊《Science Advances》。該成果首次報導了利用納米材料清除cfDNA，從而治療膿毒症的研究，為開發高效安全的核酸清除劑提供了理論基礎，亦為膿毒症的治療提供了新策略和新材料。
cfDNA促進膿毒症的發生發展以及核酸結合納米材料抑制免疫反應的原理示意圖
吉林大學博士研究生佳娜提·達吾列提為該論文的第一作者，吉林大學陳立教授、哥倫比亞大學Kam W. Leong教授和華南理工大學邵丹研究員為共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金等基金的支持。
膿毒症是由感染引起的宿主免疫應答失調，進而導致危及生命的器官功能障礙。由於其發病率不斷上升，已成為我國ICU患者死亡的主要原因。膿毒症的發病機制較為複雜並且尚未完全明確，其臨床症狀嚴重，涉及全身各個器官系統，是重症醫學研究的焦點和前沿問題。雖然目前的臨床治療方案如液體復甦、抗感染、機械通氣和血流動力學支持等在一定程度上可以緩解症狀，但是重度膿毒症患者的死亡率仍然較高。
膿毒症並不是一種獨立的疾病，而是在不同疾病的基礎上，因感染加重導致機體器官功能障礙的臨床症候群，其發生和發展涉及感染病原微生物及其毒素對宿主機體引起的全身炎症網絡效應、免疫抑制與凝血功能障礙、內皮屏障損傷等多個方面，與機體的多系統失常、多器官功能障礙和衰竭的病理生理改變密切相關。近年的研究表明，膿毒症患者血液中cfDNA含量增多，並可被免疫細胞的TLR9受體識別，產生非正常的免疫反應，而敲除TLR9的膿毒症小鼠死亡率降低，體內炎症減輕。因此，中和或清除cfDNA有望通過調節機體的免疫應答，抑制促炎級聯反應和細胞因子風暴，減輕膿毒症所引起的器官損傷。但目前的技術難以實現cfDNA的特異性結合。因此，需要開發一種可高效安全結合併清除cfDNA的策略和材料。
大量研究證實，第3.0代核酸結合聚合物聚醯胺-胺型樹枝狀聚合物（PAMAM-G3）可通過清除核酸，抑制炎症免疫細胞中TLR9的激活，從而調控炎症的發生和發展，且在多種炎症性疾病的治療中取得了良好的效果。本次合作研究，以經典游離核酸清除劑PAMAM-G3為研究對象，發現PAMAM-G3可通過清除cfDNA，阻斷巨噬細胞TLR9-MyD88-NF-κB通路，緩解體內的炎症反應，減輕多種膿毒症模型的損傷並降低死亡率，提示游離DNA清除策略是一種可行的改善膿毒症全身炎症的治療策略。在此基礎上，團隊構築了三種不同電荷密度的PEI修飾和未修飾的可降解介孔二氧化矽（MSN）納米材料：MSN-PEI 25K、MSN-PEI 800和MSN-NH2。並發現核酸結合納米材料MSN-PEI對膿毒症小鼠的治療效果和保護作用優於核酸結合聚合物PEI；高電荷密度的MSN-PEI 25K對膿毒症小鼠的治療效果優於低電荷密度的MSN-PEI 800。高電荷密度的MSN-PEI 25K具有更強的核酸結合能力，對cfDNA誘導的炎症反應有較強的抑制作用，在膿毒症小鼠體內具有更高的炎症部位靶向性和滯留性，且在提高抗炎效果的同時降低了毒副作用，是一種更為高效安全的cfDNA清除劑。
來源：吉林大學 內容來源丨吉林大學護理學院 出品單位丨吉林大學招生辦公室