MEKi可以將CD8+T淋巴細胞誘導成可抗腫瘤的記憶性幹細胞

撰文 | 我的閨蜜老紅帽

效應性T細胞的枯竭是免疫治療的限速步驟，通過一些小分子抑制分子突破這一限速步驟則是免疫治療領域研究的重點之一【1】。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，簡稱MAPK）信號通路可以調控細胞分化，新陳代謝以及活化狀態【2,3】。近些年來，T細胞代謝，活化和衰竭之間相互聯繫機制的研究，已成為癌症病人免疫治療的重要靶點之一【4】。在腫瘤微環境（Tumor microenvironment，簡稱TME）中，持續的絲裂原活化可以誘導效應性細胞的過量分裂和消耗，從而減弱其行使功能和免疫記憶的能力【5】。有報導指出，MEK抑制劑（MEK inhibition，簡稱MEKi）具有抗腫瘤的作用，並且，其抗腫瘤作用很可能是通過其增強腫瘤的免疫原性（tumor immunogenicity）和調節TME所實現的【6-9】。然而，MEKi對T細胞功能行使，分化成熟以及免疫記憶等方面的作用，仍舊不得而知。

2020年11月23日，來自美國喬治敦大學的Samir N. Khleif 研究組在Nature Immunology上發表題為MEK inhibition reprograms CD8+T lymphocytes into memory stem cells with potent antitumor effects的研究文章，發現MEKi可以將CD8+T淋巴細胞誘導成為具有抗腫瘤功能的記憶性幹細胞。

首先，作者採用兩種小鼠腫瘤模型，抗原分別為TC-1 (HPV16E7) 和B16F10(gp100) ，並引入其對應疫苗。作者還選取selumetinib（AZD6244, ARRY-142886）這一MEK1/2抑制劑作為研究對象。發現， 在這兩種模型中，MEKi都可以有效的增強其疫苗介導的抗腫瘤作用。並且，在MEKi的作用下，總的和抗原依賴的CD8+T細胞水平都有了顯著提高，而且，大部分抗原依賴的CD8+T細胞都表達顆粒酶B（granzyme B），這說明MEKi可以提高TME中功能性的抗原特異性效應細胞的增殖。另外，在這些T細胞中，表達有抑制性受體（如CTLA4, LAG3，TIM3）的T細胞水平降低，而表達活化性分子（如CXCR3，IL-2Rβ，OX40）的水平升高。上述結果都說明，MEKi可以TME中效應性CD8+T細胞的浸潤，並且在維持T細胞活化和防止其枯竭方面起到積極的作用。

接下來，作者研究MEKi是通過何種機制起到影響CD8+T細胞的作用的。因為調控細胞代謝是Ras–Raf–MAPK 通路的重要作用之一，所以，作者首先關注MEKi對T細胞代謝的影響。作者發現，MEKi可以顯著提高線粒體的呼吸作用，生物合成和脂肪酸代謝，而對糖類代謝影響不大。並且，MEKi的這些功能，是通過增加PGC1α和促進 SIRT3和以FAO為基礎的細胞呼吸作用實現的。

因為高水平的細胞代謝和FAO與免疫記憶相關，所以再下來，作者研究在TME中，MEKi與免疫記憶的關係。作者發現，在MEKi作用下的CD8+T細胞中，與免疫記憶爭相相關的CCR7水平上升，而負向相關的KLRG1水平降低。另外，Sca1+CD62L+CD44- 和TMRMlo CD62L+CD44- CD8+ T 細胞水平和作為幹細胞特徵標籤的IL-2Rβ水平也明顯上升。這些結果說明，MEKi具有提高TME中幹細胞樣記憶性CD8+T細胞（stem cell–like memory，簡稱TSCM ）水平的作用。

再下來，作者研究MEKi是通過何種機制誘導TSCM的。作者發現，只有原初態的CD8+T細胞（naïve CD8+T）可以誘導為TSCM，而活化狀態的則不行。另外，MEKi可以抑制細胞增殖和cyclinD1的表達水平，並且，在CD8+T細胞的細胞周期早期階段起到抑制性作用。而且，MEKi的這兩項作用，增強細胞代謝和抑制細胞周期，在CD8+T細胞誘導成為TSCM過程中都具有關鍵性作用。

最後，報導指出，TSCM具有顯著的召回效應（recall response），而這一效應在抗腫瘤治療中起到至關重要的作用。作者採用過繼性免疫療法（adoptive cell therapy，簡稱ACT）腫瘤模型，發現MEKi作用下的CD8+T細胞，起召回效應水平是正常細胞的5倍之多，其腫瘤治療效果，也得到了明顯的提升。

綜上所述，作者發現，MEKi可以通過抑制CD8+T細胞的細胞周期，增強線粒體生物合成和脂肪酸代謝等機制來誘導TSCM。並且，MEKi所誘導出的幹細胞樣記憶性CD8+T細胞，在腫瘤的免疫治療中起到積極的作用。

原文來源：

https://doi.org/10.1038/s41590-020-00818-9

製版人：十一

參考文獻

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