「毒王」蝙蝠為何攜帶多種致命病毒，卻能「百毒不侵」？

近期，動物界最火的網紅莫過於蝙蝠了，這裡暫時對穿山甲say sorry！2019年底至今武漢乃至全國範圍內爆發了新型冠狀病毒肺炎，是繼SARS病毒後又一次爆發性的病毒性肺炎疫情。根據多項研究將此次病毒源頭指向蝙蝠。作為最強「移動病毒庫」，蝙蝠攜帶了多種令人望而生畏的致命病毒，如伊波拉病毒(EBoV)、馬爾堡病毒(MV)、狂犬病毒(RV)、SARS冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合症病毒(MERS-CoV)以及我們正在攻克的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)等，它卻還能獨善其身。對於這一點，相信大家都很好奇。

蝙蝠「百毒不侵」的原因？

究竟是什麼原因讓蝙蝠如此與眾不同？

從進化的角度考慮，蝙蝠擁有著強大的DNA損傷修復能力。中科院武漢病毒所的研究顯示，蝙蝠的DNA損傷修復通路存在大量正向選擇的基因（Zhang et al, Science 2013）。文章通過比較分析果蝠和大衛鼠耳蝠（食蟲蝙蝠）的基因組，發現一系列與DNA損傷檢驗點或DNA修復通路相關的基因，其中NF-κB家族轉錄因子c-REL不僅在固有免疫中發揮功能，還與DNA損傷反應具有一定關係1。蝙蝠是唯一能飛的哺乳動物，通過提升DNA損傷修復能力來抵抗飛行導致的高代謝率、高氧化應激水平等諸多情況。有科學家推測，由飛行帶來的壓力和細胞損傷，可能使得蝙蝠自己進化出一套機制，使其免疫系統一直處於「活躍」狀態。此推測仍需進一步研究來證實。

從免疫的角度來看，蝙蝠的特殊免疫系統也發揮了極大的作用。幹擾素是哺乳動物防禦病毒的先鋒，當機體被病毒感染時，被感染的細胞會釋放幹擾素，使周圍的細胞提高抗病毒防禦能力，迅速對病毒感染做出應答。然而大量的幹擾素亦會激發免疫反應，生成多種炎症因子，促使炎症反應失控造成自身機體損傷。2005年Huang KJ, Su IJ等人發表文章提出SARS冠狀病毒（SARS-CoV）感染後可誘發大量γ-幹擾素（IFNγ）相關的細胞因子風暴，細胞因子風暴可能導致SARS患者的免疫病理學損傷2。不同於其他哺乳動物，蝙蝠能持續的表達抗病毒的因子幹擾素(IFN)，幹擾病毒的複製來抵抗病毒入侵機體的同時，不會產生炎症反應，使得蝙蝠能夠一直處於抗病毒狀態又不會造成自身機體免疫損傷。2016年發表在美國國家科學院院刊（PNAS）上的封面文章報導了蝙蝠幹擾素在進化過程中的適應性突變（Zhou et al, PNAS, 2016）3。不同於其他哺乳動物，蝙蝠正常組織中的IFNα本底表達水平高，使得蝙蝠一直處於「全天候防禦」狀態。

圖1.蝙蝠的STING蛋白S358位點突變（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

長期開啟免疫系統，並不會導致蝙蝠因炎症反應而損傷自身組織和器官，這也是蝙蝠免疫系統的獨到之處。科學家針對10種蝙蝠進行基因分析，結果顯示PYHIN基因家族缺失。PYHIN家族是唯一一類能夠激活炎症小體的DNA傳感器，其缺失可能暗示著炎症反應的減弱4。另外也有研究發現（如圖1），30多種蝙蝠的STING蛋白激活的關鍵位點S358位均發生點突變5，大幅度減弱下遊幹擾素的激活效應以及抗病毒效應，即蝙蝠具有微調機體防禦病毒水平的能力，能夠有效但不過分的對病毒進行免疫防禦。而蝙蝠STING基因S358位點突變，且伴隨著TBK1激酶活性和其下遊IRF3磷酸化的水平降低(如圖2)5，這極可能是削弱由IFN介導的炎症反應的原因。也許就是蝙蝠為自己營造的輕鬆的免疫環境，使得它能夠攜帶如此多的致命病毒而不致病。

圖2. 蝙蝠STING基因S358位點突變導致幹擾素激活減弱（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

新型肺炎的治療新思路

對於蝙蝠抗病毒能力的機理研究也給新型肺炎治療提供了一些新的思路。由於幹擾素可以有效的抗病毒，目前臨床上抗病毒治療使用的主要是IFNα, 已作為慢性B型肝炎、慢性C型肝炎等疾病的臨床用藥。2020年1月22日，衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中指出，IFNα（幹擾素的一種）霧化吸入，可作為抗新型冠狀病毒治療措施，用以提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。

另外，重症新型冠狀病毒肺炎患者可能出現嚴重的炎症反應而損傷自身組織和器官。為了有效阻斷「炎症因子風暴」，一些用於降低TBK1激酶活性的藥物逐漸被納入臨床治療和臨床研究中。如TBK1抑制劑-Amlexanox，通過降低TBK1活性而減弱炎症反應；靶向 STING 蛋白的共價抑制劑通過阻斷人 STING 棕櫚醯化降低 TBK1 磷酸化水平。

面對仍在持續的新型冠狀病毒疫情，隨著病毒致病機理和藥物、疫苗的不斷深入研究，期望能早日找到新冠解藥，攻克疫情。

雲克隆新型冠狀病毒肺炎研究工具

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1. Guojie Zhang, Christopher Cowled3, Zhengli Shi, et al. Comparative Analysis of Bat Genomes Provides Insight into the Evolution of Flight and Immunity. Science, 2013:339(6118):456-460

2. Huang KJ, Su IJ. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005.02;75(2):185-94.

3. Peng Zhou, et al. Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats. PNAS. 2016 Mar 8; 113(10): 2696–2701.

4. Matae Ahn, et al. Unique Loss of the PYHIN Gene Family in Bats Amongst Mammals: Implications for Inflammasome Sensing. Sci Rep. 2016; 6: 21722.

5. JiazhengXie, YangLi, XuruiShen, et al. Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats. Cell Host Microbe. 2018 Mar 14;23(3):297-301.e4