進化學家提出攻克癌症新思路：攻擊自然選擇，放大有利突變

自達爾文以來，自然選擇便是進化論的基石。但一個尷尬的問題總是縈繞著自然選擇的數學模型，成為進化論的一個難解之結，那就是：在什麼樣的情況下，優勢突變才能得到加強和放大，並最終推動進化？

自然選擇進化論的一個核心前提是，有益的突變一旦出現，就應擴散至整個種群。但這不是必然的結果。在這些突變初露頭角、勢單力薄時，意外事件、疾病等災厄，輕易就能將其扼殺。站在統計學的角度，這是常有的事。

但在某些情況下，突變的理論存活率會高一些。舉個例子，試想這樣一個島嶼，上面生活著一種生物體構成的巨大種群。在其中，一個突變產生之後，很容易就被埋沒，除非它優勢格外明顯。然而，如果少數個體一旦要繁殖，就會遷移至各自的島嶼，那麼，稍有優勢的突變就有機會站穩腳跟，進而回到主種群，擴散開來。（當然也不一定——結果完全取決於假設情境的具體細節。）生物學家就在研究這些種群結構，以期理解基因的流動。

在最近刊載於《自然通訊·生物》期刊的一篇新論文中，奧地利和美國科學家聯手組成跨學科團隊找到了解開這一謎題的潛在途徑。

借力圖論，將種群結構抽象為數學問題

馬丁·諾瓦克，哈佛大學進化動力學課程主任。在研究癌症的過程中，他對種群結構如何影響自然選擇產生了興趣。

馬丁·諾瓦克（Martin Nowak）是哈佛大學進化動力學課程主任。2003年，在研究癌症行為時，他開始思索種群結構對進化結果的潛在影響。「當時，我清楚地知道，癌症是不利於生物體的一個進化過程。」他說。惡性細胞經突變產生，然後通過細胞間競爭，選擇出最能禍害身體的細胞。「我於是自問，如何才能擺脫進化？」諾瓦克意識到，攻擊突變是一種辦法，但我們還有另一條途徑，那就是攻擊自然選擇。

問題在於，關於特定種群結構會如何影響自然選擇，生物學家只有一些大致的觀念。為找到更加普遍的策略，諾瓦克想到了圖論。

圖論是數學的一個分支，其研究對象「圖」（Graph）以其結構，代表不同物件之間的動態關係：單個物件形成圖的「頂點」；兩個頂點間的連線被稱為「邊」，描述了兩個頂點之間的關係。在描述進化的圖中，一個生物體佔據一個頂點。只要給點時間，個體就有一定概率繁殖出與之相同的後代，取代相鄰頂點上的個體，但它自身也面臨被下一代個體取代的危險。這些事件的概率以邊所帶的方向和「加權」的形式，集成在圖的結構之中。適當的加權關係可用來表示生物種群的行為：比如，若某關係具有這樣一個特點：因為它，遺傳特徵更容易與種群內其餘個體孤立開來，那麼，這個關係就可以用來代表遷移。

藉助圖論，諾瓦克得以將形形色色的種群結構抽象為數學問題，繼而細緻地探索在每一種情境之下，優勢突變可能面臨的不同境遇。

 

三種種群結構對進化的影響

2005年，上述成果發表於《自然》期刊。諾瓦克和兩名同事在論文中證明，特定種群結構可以抑制或強化自然選擇的效果。比如，在擁有「放射型」（Burst）和「路徑型」（Path）結構的種群中，個體永遠無法佔據上代的位置。這些結構會阻礙進化，因為優勢突變沒有機會蔓延到整個種群。

「星型」（Star）結構則截然相反。在其中，優勢突變可以更加有效地傳播開來。由於星型結構放大了自然選擇的效果，科學家稱之為放大結構。比這更厲害的是「超星型」（Superstar），它被稱為強放大結構，在其中，就連略有優勢的突變，最終也會取代其他所有個體。

「強放大結構十分驚人，因為優勢突變的普及得到保障，不論其優勢多麼微弱。」諾瓦克說，「圍繞進化的一切都是概率問題，但在這個問題上，概率幾乎成了肯定。」

  

然而，說到「肯定」，我們要注意一點：從理論上說，大多數潛在種群結構都成不了強放大結構。少數幾個看似可能，但頗為牽強，不太現實，而且過於複雜，其放大能力得不到證實。直到兩年前，牛津大學的一個團隊才拿出證據，正式證明超星型結構可行。據諾瓦克稱，那篇論文錯綜複雜，「約有一百頁密密麻麻的數學計算。」除了在極不尋常的情況下，我們一般難以在活生生的生物中間，看到種群結構是如何強化自然選擇的。

調整「加權」，任何種群結構

都能變成強放大結構不到十年前，有一支團隊奧地利研究團隊也對這個問題產生了興趣。

諾瓦克的協作者之一、奧地利科技學院的計算機科學研究員克裡施南多·查特吉（Krishnendu Chatterjee）和他的團隊耗時數年，從圖論和概率的角度出發，發現了放大結構的關鍵，即上圖中各關系所帶的「加權」。他們意識到，所有潛在的強放大結構都有一些共同特徵，比如樞紐（Hub）和自環（Loop）。他們隨後證明，通過給關係指定適當的加權，他們可以在哪怕簡單的種群結構中，創造出強放大結構。「結果讓我們非常意外，通過對『加權』的調整，任何種群結構幾乎都能變成強放大結構。」諾瓦克說。

奧地利科技學院教授、計算機科學研究員查特吉與他的學生帕夫洛吉安尼斯（右）以及塔德萊克一道，開發了一種途徑，可以有效構建能放大自然選擇的種群結構。

總而言之，最新論文和之前的一些論文都為一種觀點提供了充分的證據：種群結構是進化中一股強大的力量。任何類似「放射型結構」的種群都將成為進化的死胡同，優勢突變即使出現，也無法大行其道——不論其中各關係的具體細節如何。其他種群結構也許無法自動放大自然選擇，但至少，大部分結構都有放大優勢突變的可能，從而助進化一臂之力。

研究遠沒有結束

審視這些發現時，有幾個問題不容忽視。其一，這些研究中的種群模型只適用於無性生殖的生物體，比如細菌等微生物。一旦將有性生殖中的「基因重組」納入考量，模型的複雜性就會大規模升級，諾瓦克和查特吉說，據他們所知，尚無人進行這方面的實驗。而若允許模型種群擴大或縮小，結果又會如何？這一問題也有待考量。

另一個問題是，有力的放大結構雖然提供了保障，使有益突變終將在種群中擴散，但它無法保證這個過程能迅速發生，諾瓦克說。在有的種群結構中，自然選擇雖沒那麼確定，但速度更快，這樣的種群完全有可能從中受益。

這是一個重要的點，紐西蘭惠靈頓維多利亞大學副教授馬庫斯·弗裡恩（Marcus Frean）強調說。2013年他曾與同事們一起證明，即便在放大自然選擇的種群結構中，進化速度也有可能大幅減緩。

一個突變擴散到整個種群的確定性和速度往往不可兼得。「我們真正關心的事——即進化的速度——同時涉及這兩個方面。」弗裡恩說。

儘管如此，諾瓦克、查特吉和同事們在論文中指出，若你想培養出理想中的突變，或篩選出快速生長的細胞株系，那麼，他們構建強放大結構的算法依然有用。我們可以採用微流控系統進行調節，通過控制細胞的混合和遷移，獲得任何想要的種群結構。

又或許，這些工作更加誘人的應用前景，是在自然界中，找出已經存在的強放大結構。諾瓦克等人指出，比如，免疫學家可以檢查脾臟和淋巴結內的免疫細胞種群，看它們是否呈現出這些結構特徵，這些特徵或許能使人體更快地抗擊感染。若能找到，它就有望證明：有時，在面臨生存挑戰時，自然選擇會訴諸自身，尋找最佳解決方案。

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翻譯 | 雁行

來源 | Wired