DISEASE In A DISH | 基於誘導多功能幹細胞iPSC來源的藥物研發

2020-11-30 儀器信息網

山中伸彌(Shinya Yamanaka)，京都大學iPS細胞研究所所長，因在「誘導多功能幹細胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)」的卓越貢獻，被授予2012年諾貝爾生理或醫學獎[1]。

「iPSC來源於病人體細胞，有望為重大疾病的新藥開發提供強有力的治療工具。」

"IPS cells can become a powerful tool to develop new drugs to cure intractable diseases because they can be made from patients' somatic cells." by Shinya Yamanaka. [2]

—山中伸彌對iPSC在臨床應用方向寄予厚望

iPSC是生物學裡界內的一個重要裡程碑。研究發現哺乳動物成熟體細胞能夠重新編程為誘導多功能幹細胞，且細胞能夠進一步發育成各種其他器官類型的細胞。這一發現不僅徹底改變了人類對細胞和器官生長的理解；同時，通過對人體細胞的重新編程，為重大疾病治療提供了嶄新的應用前景。iPSC 的商業應用主要有以下四個領域：1）藥物研發，2）細胞治療，3）毒性篩選，4）幹細胞生物銀行。[3]

iPSC商業化的四個關鍵領域（圖片源自BioInformant）

相對與其他治療方法，iPSC用於細胞治療的關鍵優勢在於倫理法規和即用型(off-on-shelf)定製。與胚胎幹細胞不同，iPSC來源成體而非人類胚胎，倫理風險小；另一方面，藉助基因工程技術，iPSC允許創建針對不同疾病的基因定製細胞系，同時降低免疫排斥風險，以實現即用型可大規模生產的細胞治療產品。[4]

距iPSC研究獲諾貝爾獎7年後，2019年 Fate Therapeutics公司宣布首個iPSC來源的CAR-NK細胞免疫產品FT596獲批新藥臨床研究申請。FT596源自誘導多能幹細胞，除靶向CD19專利CAR以外，還具有CD16(hnCD16)Fc受體和IL15受體片段，以增強其抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，並促進NK細胞和CD8 T細胞增殖及活化。Fate Therapeutics公司的iPSC產品平臺已獲得100多項專利批件和100多項待批專利申請組合，用於大規模生產通用NK細胞和T細胞產品。iPSC來源的細胞療法已開啟細胞治療3.0時代，有望改善目前細胞療法「批量到批量」工程化生產中成本高昂、工藝費時及產品顯著異質性等現狀。

FT596設計圖示（圖片源自Fate）

在實際研發操作過程中，iPSC 來源的細胞分化培養面臨著獨特挑戰。iPSC來源的神經元細胞通常需要進行長期培養（在同一個384孔板上培養長達數周），以獲得相對成熟的細胞。而且，我們會經常使用老年病人來源的細胞樣本來模擬疾病，進一步增加培養的周期。然而，隨著培養時間的增加，細胞汙染和聚團的風險也會增加；長期培養還會使每孔的細胞數具有更大的可變性；以及複雜的細胞表型會極大增加藥物評價的難度。

基於誘導多功能幹細胞iPSC來源的藥物研發平臺（圖片源自Evotech）

帶著這個行業難題，讓我們去國際頂尖的生物科技公司Evotech一探究竟。Evotec公司總部位於德國漢堡，在歐美市場共有15個分部，在藥物研發領域有20多年的經驗積累，與數十家國際生物製藥巨頭有長期合作。在整個藥物研發管線布局中，最引人矚目的是其業內一流的基於誘導多功能幹細胞iPSC來源的藥物研發平臺。藉助於該平臺，Evotec從病人群裡中獲得細胞源，並以此建立涵蓋20多種疾病的200多株iPSC生物銀行，進一步培養、擴增及誘導分化後，通過自動化樣品處理、多模式檢測及高內涵表型篩選系統組成的一體化質控分析平臺，完成多種疾病模型的藥物篩選和針對個體病人的細胞治療工作。[6]

[藍色-細胞核；綠色-神經元標誌物 TuJ1；藍色-皮層神經元標誌物-TBR1]；高內涵表型篩選平臺用於iPSC來源的X染色體脆折症研究 （圖片源自Evotec）

基於XLII cell::explore和Explorer G3工作站，Evotec和PerkinElmer共同開發了一個自動化平臺，用於工業級別iPSC來源細胞的培養。該平臺處於配備層流的無菌環境中，支持384孔iPSC來源細胞的全自動培養，包括細胞接種、培養基更換和化合物處理。由專門設計的專用資料庫管理孔板的處理和跟蹤，對iPSC來源的細胞進行常規監控，以檢查汙染物、細胞密度或聚團以及進行智能軟體決策，為進行大規模HTS檢測的iPSC來源細胞類型增加了必不可少的質量控制組成部分，任何不符合QC標準的培養皿都會被自動放入隔離培養箱中。

掃描下方二維碼，即可下載高通量人源iPSC分化細胞培養和自動化質控應用相關資料。

參考文獻

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/

2.https://www.brainyquote.com/authors/shinya-yamanaka-quotes

3.https://mp.weixin.qq.com/s/bPaO6xj956XmVEAJYTKLPA

4.https://medicalxpress.com/news/2017-08-off-the-shelf-cell-therapies-multiple-myeloma.html

5.https://fatetherapeutics.com/pipeline/immuno-oncology-candidates/ft596/

6.https://www.evotec.com/en



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