最小殺菌納米機器來了—新聞—科學網

2020-12-06 科學網

 

R型細菌素是最小的可收縮的納米機器，有望成為精確的抗生素。每一種殺菌複合物都使用一個套環來連接一個中空管，該中空管具有由基板支架以亞穩態加載的可收縮鞘。這種用於精密醫學的無核酸蛋白質機器的微調，需要對整個複合物和收縮機制進行原子性描述，但是這在T4噬菌體（含DNA）的基板結構中是無法得到的。

4月15日，美國加州大學洛杉磯分校教授周正洪和Jeff F. Miller課題組在《自然》發表論文，報告了完整的R2膿菌素在收縮前和收縮後狀態的原子模型，每個包含10個基因產物的11個獨特原子模型的384個亞單位。

以可收縮納米管為基礎的機器廣泛應用於細菌領域，其功能是穿透細胞膜，傳遞有效的蛋白質或DNA，或創建離子轉移的通道。收縮型分泌系統將蛋白質分別注入真核細胞或細菌細胞中，以促進發病或殺死競爭對手。以銅綠假單胞菌產生的R型膿毒桿菌為例的噬菌體尾巴樣細菌素，利用同樣的收縮力通過耗散其膜電位來殺死競爭細菌。病毒噬菌體（如P2和T4）就是利用類似的收縮機制將DNA轉移到細菌細胞中。

研究人員之前對R2膿毒素鞘和管在收縮前和收縮後的螺旋重建，揭示了收縮的能量是如何通過形狀和電荷互補來儲存和釋放的。然而，由於在基板和項圈上缺乏原子細節，因此無法了解引發鞘收縮的分子觸發機制，也無法了解由此產生的結構是如何穩定下來以促進殺菌的。

在該研究中，研究人員從單粒子低溫電子顯微鏡和x射線晶體學報告了膿毒素在收縮前和收縮後的原子模型，推導並測試了殺菌納米機器的作用模型。這些結構的比較表明，膿菌素收縮期間發生了以下一系列事件：尾纖維觸發了基板三聯體的側向分離；分離後引發一系列導致鞘收縮的事件；這種收縮將化學能轉化為機械力，推動鐵頭管穿過細菌細胞表面，殺死細菌。

研究人員表示，該模型將目標細胞的特定識別與殺傷機制的通用部署結合起來，為利用這些結構作為精確抗菌劑提供了至關重要的信息。在原子模型的基礎上，研究人員構建了一個最小的收縮機，這個收縮納米機器包括12個鞘層，可以呈現R2膿菌素兩種狀態之間的變形。值得注意的是，由於收縮鞘的存在，管在動力衝程中發生的旋轉運動，可能有助於刺突穿透目標細胞表面。

R型膿毒桿菌素和相關的R型細菌素正在作為一類新的抗菌素被開發。它們的結構的一個獨特之處在於，受體結合蛋白賦予的高度特異性的目標識別直接與作用機制相結合。研究人員表示，這種精細的特異性使我們能夠選擇性地殺滅病原體，而不會產生諸如菌群失調等脫靶效應的意外後果，也不會在脫靶的細菌物種或菌株中選擇可傳播的抗生素耐藥性。

工程受體結合蛋白改變R型膿菌素結合的特異性已經被證明。研究人員表示，對於那些需要從複雜的細菌生態系統中精確地消融病原體的應用，一個較不敏感的觸發將會最小化脫靶效應，並且只有在與正確的細菌細胞緊密結合時才會觸發殺死機制。相反，在完全感染的情況下（如敗血症），單個病原體已經生長到高密度，一個更敏感的觸發將允許更有效地殺死與目標的碰撞。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2186-z

 

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