大牛碰撞||152分鐘實現7步E.J.Corey內脂合成

2021-02-26 有機合成路線

有機小分子催化方向自2000年興起以來，到現在過去了約20年，取得了長足的發展，湧現了眾多優秀的化學家，像List，Jacobsen，Yujiro Hayashi等；同時湧現出了眾多的小分子類型的催化劑，如硫脲，磷酸，相轉移催化劑，脯氨醇矽醚催化劑等等。Jørgensen-Hayashi催化劑是眾多類型中最具代表性的催化劑之一，可高效催化醛與不飽和硝基烯烴的不對稱Michael加成反應。前面我們分享過來自日本東北大學（Tohoku University）的Yujiro Hayashi團隊報導了5步反應一個反應器連做的Oseltamivir高效全合成，該全合成的關鍵步驟正是Jørgensen-Hayashi催化劑催化的醛與不飽和硝基烯烴的Michael加成反應，整個5步反應只需要1個小時（1小時5步反應:Oseltamivir高效合成）。

圖片來源: Org. Lett.

最近，同樣是Yujiro Hayashi團隊在英國皇家化學會著名期刊Chemical Science（IF = 9.556）報導了脯氨醇矽醚催化的串聯Michael/Michael加成反應作為關鍵步驟高效合成 Corey內脂，整個反應過程一鍋化完成，耗時152分鐘，總收率50%，產物的對映選擇性>99%。

圖片來源: Chemical Science

Corey內脂是一類轉化非常豐富的重要中間體，可被用於合成一系列的前列腺素激素。正是由於其重要性，眾多化學家們開發了合成它的方法，特點各有千秋。儘管不對稱催化方法已經取得了長足的發展，然而，通過不對稱催化方法來合成Corey內脂仍然是一個巨大的挑戰。儘管下圖的Corey團隊開發的合成方法仍然是一個實用的傑出的方法，然而它需要10步，總反應時間48小時，這裡還不包含純化時間。該方法的關鍵步驟是不對稱Diels–Alder反應。在時間就是金錢的時代，Corey內脂的合成方法仍然有優化空間。

圖片來源: Chemical Science（Corey方法）

正是在這樣一個背景下，Yujiro Hayashi團隊報導了如下的合成路線。反應的關鍵步驟是第一步，也就是小分子催化劑脯氨醇矽醚催化的Michael/Michael串聯反應構建手性環戊酮的反應。接著醛酮還原，內脂化， Si-Ph鍵轉化為Si-F鍵，C–SiMe2F鍵轉化為C-OH鍵共7步反應，一鍋化完成，非常高效。

圖片來源: Chemical Science（本文方法）

作者在完成Corey內脂的合成後，對第一步反應的底物普適性進行了拓展，結果如下，不管是反應的產率，還是產物的對映選擇性和非對映選擇性都非常優秀。

圖片來源: Chemical Science

參考文獻：Chemical Science, 2020, DOI:10.1039/C9SC05824A

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