自噬是細胞的一個重要生物學功能。自噬在蛋白質的代謝、細胞器更新以及組織發育中有著重要作用,其功能調控直接參與了機體對細胞穩態的維持和對疾病的抵抗。為促進自噬領域最新研究成果的傳播,推動轉化醫學的發展,12月18-19日,在生物谷的主辦下,國內細胞生物學、免疫學、腫瘤學、神經科學等方面的知名專家、教授共聚一堂,針對當前自噬研究的熱點及問題進行了精彩演講與討論。
大量研究表明,自噬與疾病的發生密切相關,如心血管病、腫瘤、炎症和免疫以及神經退行性疾病等。特別是對於神經退行性疾病,大多數成人神經退行性疾病共同病理特徵是神經元內存在易聚集蛋白,如突變的α-突觸核蛋白(α-synuclein)、澱粉樣前體蛋白、Tau蛋白、Huntingtin蛋白等,它們對神經元產生毒性作用,最終導致神經元的死亡而出現相應的臨床症狀。
自噬已經被發現在神經變性疾病中扮演著重要角色。例如,在阿爾茨海默氏症病人的腦中,大量β-澱粉樣蛋白在白噬泡中堆積,說明細胞自噬與該病的發病機理有關。對另一種主要的神經退行性疾病帕金森病來說,自噬同樣重要。細胞自噬與帕金森氏症發病機理之間的關聯體現在PINK1蛋白。正常的PINK1蛋白與Beclinl相互作用,是細胞自噬的正調控因子,過表達PINK1顯著提高基礎和飢餓誘導的細胞自噬水平。而突變體的PINK1蛋白顯著降低細胞自噬的能力。
最近研究表明,在小鼠腦黑質緻密區、中腦和後腦部分區域條件性敲除多巴胺神經元細胞中Atg7基因,小鼠表現出帕金森氏症特徵,如腦細胞中出現α-Synuclein的聚集體和泛素化蛋白聚集體,多巴胺能神經元喪失等。另一個與帕金森氏症相關的關鍵蛋白是Parkin蛋白,Parkin蛋白具有泛素連接酶E3的作用,它與PINK1相互作用啟動細胞自噬途徑,清除失去功能的線粒體。在2014自噬轉化醫學與疾病研討會上,來自蘇州大學的王光輝教授研究發現,線粒體外膜蛋白NIX是PD相關蛋白parkin的底物,泛素連接酶parkin泛素化NIX,從而使線粒體被自噬接頭蛋白識別而進入自噬小泡。
樂衛東
中科院上海生命科學研究院的樂衛東教授研究團隊最新發現,肌萎縮側索硬化症的發生與運動神經元內自噬通量異常密切相關,mTOR非依賴自噬激活劑海藻糖能夠通過促進自噬小體與溶酶體的融合,加速聚集狀蛋白質的降解,從而保護運動神經元的存活,延緩疾病的發生發展。同時,研究發現海藻糖還具有保護線粒體功能,延緩ALS骨骼肌的退化,對抗凋亡發生等多種神經保護作用。這些研究結果對以胞內蛋白聚集為特徵的其他神經退行性疾病如PD、AD以及ALS的研究具有積極的借鑑意義。
近年來,自噬研究得到了國內外科學家的廣泛重視,與自噬相關的研究論文的數量從十幾年前的鳳毛麟角直線上升到如今的每年上千篇,這其中大概有10%的文章來自中國。自噬領域的專業期刊Autophagy雜誌從2003年創刊到如今十年的時間,其分數已經快速上升到了11.4分。來自中國的多名學術專家曾經擔任該雜誌的編委。在我國,有關自噬的研究正在廣泛開展,科技部和國家自然科學基金委均已投入大量科研經費資助相關課題研究,這進一步促進了我國在自噬研究領域的發展。我國科學家在自噬的機制和疾病關係研究,以及轉化醫學研究中也取得了重大進展,許多研究成果已經走在世界前沿。
苗俊英
在臨床轉化方面,研究人員開發細胞自噬治療疾病的首個化學藥物是雷帕黴素,它能抑制mTOR激酶的活性.而mTOR 激酶激活時可抑制細胞自噬。在2014自噬轉化醫學與疾病研討會上,來自山東大學生命科學院的苗俊英教授介紹了一種新的mTOR激活劑,該課題組利用ApoE-/-小鼠動脈硬化模型驗證了一種化學小分子(3BDO)通過抑制oxLDL對mTPOR的影響保護血管內皮細胞功能。
李學軍
來自北京大學基礎醫學院的李學軍教授則重點研究了自噬與多酚化合物的作用,其中薑黃素誘導氧化應激損傷中的HUVECs細胞產生自噬,下調PI3K/Akt/mTOR細胞信號轉導通路;調節BECN1/Bcl-2間的相互作用,促使複合體解聚,引發自噬。薑黃素抑制氧化應激中的FoxO1向細胞核的轉位過程;增加HUVECs細胞自噬過程中乙醯化FoxO1水平,加強乙醯化FoxO1與ATG7間的相互作用,促進自噬。
細胞內蛋白質聚集體的清除有2條途徑:其一是泛素-蛋白酶體途徑,另一個是細胞自噬-溶酶體途徑。多數蛋白質聚集體形成的分子結構很大,很難進入蛋白酶體的桶狀結構,因此,細胞自噬是清除它們的唯一途徑。某些突變型蛋白如Prion、Huntingtin等更是高度依賴細胞自噬清除。一旦這些清除途徑出現障礙,就會導致疾病的發生。
因此,研究細胞自噬與疾病的關係,不僅僅能夠讓我們了解疾病的發生機制,更有助於醫藥工作者開發相應的疾病治療藥物,並應用於臨床,最終造福人類。自噬領域的研究發現在醫學領域的重要意義不亞於"細胞凋亡"的發現,並很可能成為今後諾貝爾生理與醫學獎的有力競爭者。
相信隨著研究的深入與相應技術的發展,自噬領域會有更多突破性的機制和原理被發現,讓我們相約2015年自噬轉化醫學與疾病研討會!(生物谷Bioon.com)