上海科學家在蛋白質液液相分離領域取得突破 為小分子藥物治療提供新策略

圖說：疾病中突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力並促進MAPK信號通路 採訪對象供圖

新民晚報訊（記者 郜陽）生物大分子（蛋白質和RNA）的液液相分離（LLPS）是近幾年來國際生命科學領域的一個新興熱點。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心朱繼東課題組與劉聰課題組合作，首次發現了非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發育性疾病，如努南症候群和豹皮症候群中的基因突變能夠導致SHP2蛋白的異常液液相分離，並將野生型SHP2蛋白招募至相分離體系中，激活SHP2的磷酸酶活性和下遊的MAPK信號通路。

這一發現解開了該領域中的一個長期未解之迷：為什麼努南症候群和豹皮症候群中不同類別的SHP2突變卻導致相似臨床表型的分子機制，並為小分子藥物治療與SHP2突變相關的人類疾病提供了新的治療策略。相關成果於今天凌晨在線發表於國際頂尖學術期刊《Cell》（細胞）。

越來越多的研究表明，蛋白質相分離廣泛存在於細胞中，驅動多種重要的生物學功能。液液相分離在生物學上提供了一個全新的視角來審視生命的運行規律，闡明了許多之前難以解釋的生物學現象。重要的是，人們逐漸認識到，液液相分離不僅在生理過程中扮演重要的角色，它也與人類多種重大疾病的病理過程密切相關，包括腫瘤，自身免疫性疾病和神經退行性疾病等。闡明相分離在病理過程中的作用將為人們治療一系列重大疾病提供新的治療策略和手段。

圖說：努南症候群 來源/東方IC

據介紹，非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。「SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節，當蛋白處於「關閉」狀態，磷酸酶活性被抑制；當蛋白處於「打開」狀態，磷酸酶活性被激活。」SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關，包括50%的努南症候群（特徵表現包括獨特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心臟病，是一種具有完全外顯率但表達可變的常染色體顯性疾病）和90%的豹皮症候群（為一常染色體顯性遺傳性疾病。主要特點為多發性黑痣、心電圖異常、先天性心血管異常、眼異常、生殖器異常、骨骼異常、身體發育障礙、神經性耳聾、中樞神經異常、全身斑疹近似「豹皮」色素斑）患者都攜帶SHP2的胚系雜合突變。

努南症候群中的SHP2突變使SHP2處於「打開」的構象，導致SHP2酶活激活。而豹皮症候群中的突變位於SHP2催化結構域上，使SHP2磷酸酶功能失活。然而，努南症候群和豹皮症候群兩種發育障礙的患者卻有著極其相似的臨床症狀。為什麼酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變會導致臨床表型如此相似的疾病？這一直是生物學上尚未解決的棘手難題。找到這一難題的答案，也許就能幫助人們開發治療這類疾病的小分子藥物，為患者帶來曙光。

中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心朱繼東研究員和劉聰研究員的聯合研究團隊首次發現，在努南症候群和豹皮症候群中存在的SHP2突變，都能夠促進SHP2蛋白在體外和細胞中發生異常的液液相分離。研究發現，突變的SHP2蛋白相分離是由磷酸酶催化結構域表面電荷的靜電相互作用介導，並且SHP2相分離的能力受蛋白的構象變化調控。更重要的是，SHP2突變體的相分離對於RAS-MAPK通路的活化是至關重要的，SHP2突變體所形成的相分離能夠招募野生型的SHP2蛋白，在局部提高酶濃度，促進SHP2磷酸酶功能，從而激活MAPK信號通路。

該工作首次報導了磷酸酶蛋白能夠發生相分離現象，暗示相分離可能是細胞調節磷酸酶活性的一個重要調控方式。該研究發現基因突變可直接改變蛋白的相分離能力，進而改變蛋白功能，並導致人類疾病的發生，進一步揭示了相分離在人類疾病發生發展中的重要性。同時，研究發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2蛋白鎖定在「關閉」構象，抑制SHP2突變蛋白的相分離能力，為小分子藥物調控磷酸酶功能和相關疾病治療提供了新的策略。