科研前沿 | 生物學中的液-液相分離：機制、功能和疾病長篇綜述

2020-09-18 鹿明蛋白組代謝組


前言

2020年7月，張宏、張明傑、朱學良、李丕龍等人在雜誌SCIENCE CHINA Life Sciences發表題為「Liquid-liquid phase separation in biology: mechanisms, physiological functions and human diseases」的綜述。生物大分子（蛋白質和RNA）的液-液相分離（Liquid-liquid phase separation， LLPS）是近幾年來國際生命科學領域的一個新興熱點。異常的相分離和過渡與多種人類疾病如神經退行性疾病和癌症有因果關係。這篇綜述總結了最近LLPS在各種生物學途徑和疾病中的作用方面的主要進展。


中文標題：生物學中的液-液相分離：機理，生理功能和人類疾病

發表期刊：SCIENCE CHINA Life Sciences

SCI期刊分區：生物學一區

影響因子：4.611

發表時間：2020年7月


研究背景

細胞被許多膜封閉的細胞器和無膜隔室隔開，以確保以時空受控的方式發生各種各樣的細胞活動。膜結合的細胞器動力學的分子機制，例如它們的融合和裂變，囊泡介導的運輸和膜接觸介導的細胞間相互作用已被廣泛表徵。然而，無膜隔室的組裝和功能的分子細節仍然難以捉摸。最近越來越多的證據表明，通過液-液相分離（LLPS）組裝了許多無膜隔室，這些隔室統稱為生物大分子冷凝物。

相分離的冷凝物參與各種生物學活動，包括高級染色質組織，基因表達，錯誤摺疊或不需要的蛋白質的分類以進行自噬降解，生物大分子（例如蛋白質和核酸）可以通過液-液相分離（LLPS）凝聚成類似液體的無膜冷凝物，這為時空定義的方式為各種功能過程提供了濃縮和分離細胞組分的另一種手段。相分離的冷凝物也稱為集料，物體，顆粒和無膜隔室。越來越多的證據表明，蛋白質冷凝物在活細胞中具有一系列獨特的生理功能。


研究內容

文章開篇介紹了LLPS的物理原理，包括LLPS的基本原則、多價相互作用介導生物大分子LLPS的分子機制、以及生物大分子LLPS的動態調節。隨後，文章分別從細胞骨架網絡的組裝、基因組組織和基因表達、神經幹細胞不對稱分裂、神經突觸前後緻密層信號傳導複合體的組裝、蛋白質聚集體的自噬降解、異常相分離和相變與人類疾病、以及生物大分子凝聚體的生物物理表徵7個方面展開論述，系統總結了國內外研究團隊在相關領域的主要進展。


圖1 | 生物大分子相分離的驅動力和多種凝聚體狀態

A：生物大分子發生液-液相分離的兩種機制。

B：相分離凝聚體的不同狀態。

圖2 | 細胞骨架相關蛋白的相分離實例

A：在絲狀蛋白存在下，短肌動蛋白絲通過LLPS在體外形成類晶團狀體。

B：信號蛋白的LLPS觸發免疫突觸的T細胞中或裂隙膜片的足細胞中局部F-肌動蛋白的裝配。

C：BuGZ和Tacc3的LLPS分別誘導紡錘體基質和液體樣減數分裂紡錘體的形成，進而促進微管聚合和紡錘體組裝。

D：Tau液滴促進微管的體外聚集。

圖3 | 轉錄調控中的相分離

A：兩個HP1同源物（人HP1α和果蠅HP1a）（左）和CBX2-PRC1（右）中IDR的相互作用導致在體外蛋白質濃度較高和鹽濃度較低時形成相分離的液滴。

B：核小體陣列在生理條件下經歷相分離。

C：HP1可以通過它們的CSD結合基序（HP1-盒）與過多的蛋白質例如SUV39H1和TRIM28形成複合物。

D：轉錄複合體組裝中相分離的逐步功能。

圖4 | 果蠅神經幹細胞不對稱分裂期間LLPS介導細胞命運決定因子Numb的底部凝聚

圖5 | 液-液相分離調控神經突觸前後緻密層信號傳導複合體的組裝

A：突觸後緻密層的形成很可能依賴於LLPS介導的多種蛋白複合體的組裝。

B：TARP/PSD-95複合物的相分離調控AMPA受體（AMPAR）在突觸後膜的聚集及突觸傳遞。

C：通過相分離形成活性的突觸前蛋白凝聚體。

圖6 | 相分離和相變調控PGL顆粒的自噬降解

A：多細胞生物中的自噬途徑。

B：LLPS介導的PGL顆粒的組裝。

圖7 | 不同物質狀態之間的轉變以及異常相分離與神經退行性疾病之間的關係

綜述結論

由相分離蛋白的突變引起的異常相分離和過渡質量控制體系的損害以及環境條件的改變都與各種疾病的發病機理有關。因此，鑑定可調節相分離和過渡的分子為對抗與異常蛋白相分離有關的人類疾病的藥物開發和治療提供了新的策略。儘管我們仍處於了解相分離在生物大分子縮合物的組裝和功能中的旅程的開始，但我們預見到一個令人興奮的時代，在此時代，相分離將徹底改變我們對各種生物活性的認識。

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該綜述不僅闡明了生物大分子LLPS如何調控多種細胞生理過程，為蛋白相分離異常相關的人類疾病的藥物開發和治療提供了新的策略，而且提出了整個領域亟待解決的重要科學問題，對國內年輕學者儘快了解本領域並關注該領域中有價值的研究方向具有積極的指導意義。

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END

文章來源於鹿明生物

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