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硝酸酯類藥物靜脈應用建議專家組

 

專家共識：硝酸酯類藥物靜脈應用建議（上）

二、硝酸酯類藥物不同的靜脈製劑

硝酸酯類藥物有著類似的藥理作用，但靜脈製劑本身及其藥代動力學特點存在不同。

（一）合理劑型

硝酸酯類靜脈製劑的合理劑型應具備如下特點：迅速起效並達到穩態；不易引起心動過速；不易引起低血壓；半衰期較短，方便調節。硝酸甘油及硝酸異山梨酯靜脈製劑具有上述特徵，為合理劑型。

靜脈製劑包括：硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、單硝酸異山梨酯(isosorbide-mononitrate)3種。藥代動力學特點見表1。

表1 不同的硝酸酯靜脈製劑藥代動力學特點

註：ISMN:單硝酸異山梨酯

5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關清除效應，口服生物利用度100%。靜脈滴注的起效、達峰和達穩態時間明顯遲於同等劑量的口服製劑，靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血流動力學的急劇變化和難以預計的後期藥物蓄積效應。目前的研究顯示，5-單硝酸異山梨酯靜脈製劑起效緩慢，藥物作用滯後，不利於劑量的調節。連續靜脈給藥需近24h才能達到穩態濃度；血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產生低血壓的危險；半衰期長，一旦產生副作用，很難通過調整劑量來改善。因此，從藥代動力學及用藥經濟學角度5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應予以擯棄。歐美國家亦無該劑型。

（二）硝酸酯類靜脈製劑特點

硝酸酯為脂溶性物質，為生產成穩定的注射液常需要特殊的生產工藝或助溶劑，常用的助溶劑有無水乙醇、丙二醇等。不同廠家的生產工藝不同，使用助溶劑的種類及含量不同。不同廠家生產的硝酸酯製劑滲透壓亦不同。不含助溶劑且為等張溶液的硝酸酯類製劑臨床應用更便捷且安全。

三、硝酸酯類藥物靜脈應用劑量及方法

（一）硝酸酯類藥物初始應用

應注意詢問患者以前是否應用過硝酸酯類藥物，有否不能耐受或不良反應等情況。如無禁忌證，低劑量起始逐漸滴定至症狀緩解或達到「血壓效應」。「血壓效應」是指正常血壓者用藥後血壓較基線下降10%，高血壓者用藥後血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低於90 mmHg。應用過程中應密切監測血壓及心率，尤其是初次使用硝酸酯類藥物者，避免出現明顯低血壓。

（二）硝酸酯類藥物靜脈應用劑量

1．硝酸甘油：起始劑量5～10μg/min，每3。5分鐘以5～10μg/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。硝酸甘油注射劑經導管冠脈內注射，常用劑量為200μg/次。若冠脈痙攣持續存在，可以持續靜脈滴注。

2．硝酸異山梨酯：初始劑量1～2mg/h，根據個體需要每5～l5分鐘以1mg/h的步距調整劑量，劑量上限一般不超過8～10mg/h。硝酸異山梨酯經導管冠脈內注射劑量為2mg/次。

對於心衰伴有血壓升高者，靜脈硝酸酯類藥物劑量一般較大。大多數患者在上述劑量範圍內可以緩解症狀。個別患者可能需要更大劑量的硝酸酯類藥物。文獻報導硝酸甘油最大劑量可用至640μg/min，硝酸異山梨酯最大用至50mg/h。緊急時，為迅速改善血流動力學狀態，有報導可以靜脈推注硝酸異山梨酯1～2mg/次，繼之持續靜脈滴注。

（三）靜脈用藥持續時間

硝酸酯類藥物靜脈應用目的是為了迅速控制心肌缺血、穩定血流動力學狀態、改善症狀，一旦病情穩定，應逐漸減少靜脈用量，過渡至口服藥物控制。

控制心肌缺血時，一般在病情穩定後12～24h逐漸停用。

控制心衰時，一般在病情穩定後24～48h逐漸停用。在減量或停止靜脈用藥後病情反覆，常需重新靜脈用藥，同時調整口服用藥，直至病情穩定。

用於控制血壓時，一旦血壓控制達到靶目標，口服藥物已經起效時，即可停用靜脈藥物，轉為口服藥物進一步控制血壓。

（四）停止靜脈用藥

靜脈用藥時間越長、劑量越大，停止靜脈用藥時應逐漸減少劑量，避免出現症狀反跳。一般硝酸甘油減量至5μg/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/h時可停用。

四、硝酸酯類藥物靜脈應用相關問題

（一）正確處理藥物療效與耐藥性的關係

任何硝酸酯類製劑連續應用48～72h後，均可產生耐藥，而經過一個短的停藥期(24h)後，耐藥迅速消失。有研究表明，靜脈硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產生耐藥性。另外一項研究顯示，持續靜脈輸注硝酸異山梨酯產生耐藥性時，通過追加劑量仍可達到藥物療效。

在ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急症等病情不穩定時，應該關注靜脈硝酸酯類藥物有益的治療作用，不應過度擔心耐藥性的問題而過早停藥導致病情反覆。當確係病情需要較長時間應用靜脈硝酸酯類藥物時，可通過聯合用藥（如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑等）和/或增加硝酸酯劑量等措施減少耐藥性；同時應聯合藥物及非藥物手段積極治療基礎疾病，最終達到穩定病情的目的。一旦病情穩定，應儘早停用靜脈用藥，以減少耐藥性以及長期靜脈輸注對內皮功能等的不良影響。

病情不穩定時，應主要考慮藥物的有益治療作用，可持續靜脈用藥。病情穩定時，應避免耐藥性的問題，儘早停用靜脈用藥，過渡至口服間歇給藥（24h內至少保證6h無藥期）。

（二）避免過度應用及應用不足

硝酸酯類藥物靜脈應用既要避免過度應用又要避免應用不足。過度應用表現在對於ACS患者心肌缺血已控制穩定，但仍長期持續小劑量靜脈應用硝酸酯類藥物；對於胸悶、胸痛病因待定的患者長期應用靜脈硝酸酯，在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經過檢查除外ACS，應儘早停用。應用不足表現在使用初始劑量後，症狀尚未緩解，不積極調整劑量，盲目使用低劑量維持；對於病情尚未穩定的患者，因擔心耐藥性，而過早停用靜脈用藥或因採用間斷靜脈用藥方法，導致病情反覆。

（三）藥物的聯合應用及相互作用

1．硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達那非、伐地那非合用。已有報導兩者合用導致血壓明顯降低，誘發嚴重心血管事件。但硝酸酯類藥物能否與3型磷酸二酯酶抑制劑如米力農、氨力農合用，目前尚未有研究評價。

2．靜脈應用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用：有報導硝酸甘油靜脈製劑與普通肝素合用時通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈製劑與肝素合用未見明顯相互作用。提示，靜脈硝酸甘油與肝素合用時應注意監測，及時調整肝素劑量。

（四）靜脈應用硝酸酯類藥物的不良反應

1．頭痛：是硝酸酯類最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性。劑量較大及初始應用時較易出現，與血管擴張作用相關。減少劑量或隨著應用時間延長，大多數患者症狀可緩解。

2．低血壓：尤其是血容量不足時易出現。監測血壓，注意調整劑量，嚴重低血壓(收縮壓＜90mmHg)或血容量不足時應避免使用硝酸酯類藥物。

3．眼壓升高：原發性閉角型青光眼未經手術治療者，應避免使用硝酸酯類藥物；如果不得不用，則需密切監測眼壓及眼部的症狀。對於已經手術治療的閉角型青光眼，或藥物控制良好的開角型青光眼患者，則可以使用，注意監測眼壓及症狀。

4．顱內壓升高：不建議用於出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的顱內壓高患者。

5．心率加快：可引起反射性心率增快。當心率＞110次/min時，應慎用。

6．高鐵血紅蛋白水平升高：長期大劑量使用可致高鐵血紅蛋白水平升高。重度貧血患者慎用。

五、總結概要

1．硝酸酯類藥物靜脈應用是心血管急重症領域的重要治療手段之一。

2．硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴張靜脈、小動脈的作用以及擴張冠脈作用。

3．臨床適應證：ACS、急性心衰/慢性心衰加重期、高血壓急症、CABG圍手術期和/或冠脈造影及介入術中應用。

4．硝酸酯類藥物靜脈應用：低劑量起始，逐漸調整劑量至症狀、體徵改善或達到血壓效應。既要避免應用不足也要避免應用過度；既要考慮療效也要考慮耐受性。

5．不同的硝酸酯製劑存在著藥代動力學、製劑特點、應用方法、藥物相互作用、不良反應等方面的不同。

6．規範合理的應用是關鍵。

來源：中華內科雜誌，2014年1月，第53卷第1期

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