原創
與癌共舞論壇
腦膜轉移，也就是在軟腦膜和腦脊液中發現腫瘤細胞，近佔非小細胞肺癌整體人群的3%-4%，但卻因其兇險程度和進展迅速而另廣大患者及家屬非常憂慮。
然而EGFR突變陽性的患者發生腦膜轉的比例已經達到近10%，所以不得不引起許多正在服用靶向藥物的病友們重視。眾多研究綜合後，腦膜轉移的患者在確診後的中位生存期僅為3-10個月不等。
長期以來，治療手段也是非常乏善可陳。全腦放療的效果相當有限，化療的毒副反應又常常不能耐受。近年來靶向藥物開始成為治療腦膜轉移的主力軍，但是由於大多數都是回溯性的數據而缺少前瞻性研究，效果究竟如何無法分析。
近日，非小細胞肺癌腦膜轉移的唯一前瞻性研究BLOOM發布了其奧希替尼部分的試驗結果，（前期發布的結果是AZD3759的，詳情點擊文末「閱讀原文」），並發表於Journal of Clinical Oncology上。
BLOOM研究是一項前瞻性、開放標籤的多中心1期臨床研究，主要由兩個部分組成。第一部分試驗主要研究了AZD3759的安全性和耐受性；第二部分，也就是本研究，重點關注奧希替尼（AZD9291）每日劑量160mg在治療EGFR突變陽性的非小細胞肺癌腦膜轉移患者中的療效。
患者入組標準
1. 大於18周歲；
2. 組織或者細胞學確認19外顯子缺失或者21 L858R突變；
3. 腦脊液檢測到腫瘤細胞；
4. 至少有一個MRI下可評估的腦膜病灶；
5. 既往接受過EGFR-TKI靶向治療，PS評分0-2分。
入組情況
41位來自韓國和中國臺灣的患者入組這項試驗，其中T790M陽性患者20人。71%的患者（29人）合併有腦實質轉移，49%的患者（20人）之前接受過全腦放療。
患者的基線數據特徵如下
100%亞裔，40位來自韓國，1位來自中國臺灣。女性佔比71%（29位），非吸菸患者佔比73%（24位）。
入組之前使用一代、二代靶向藥物治療的情況如下圖：
試驗結果解讀
腦膜轉移的客觀緩解率ORR達到62%，其中有12位患者的腦膜轉移症狀評估達到了CR標準（完全緩解），11位達到了PR標準（部分緩解）。
腦膜轉移的中位生存期DoR更是驚人地高達15.2個月（由雙盲獨立實驗室評估）(置信區間95% , 7.5 至17.5個月)和18.9個月（由研究者自己評估）(置信區間95% , 7.6 個月至未知)。
這一數據對於腦膜轉移的患者來說無疑是相當鼓舞人心的，儘管本試驗中採取的生存期DoR與常見的OS定義稍有不同。DoR指的是從首次記錄的症狀緩解，無論是全部緩解還是部分緩解，開始直至疾病發生進展或者死亡的總體時間長度（月份）。
然而採用新的評估標準並不代表研究者對傳統的評估標準沒有信心，中位PFS和中位OS同樣達到了腦膜轉移所有試驗數據中的制高點。
整體中位PFS（無進展生存期）達到8.6個月（置信區間95%， 5.4至13.7個月）
整體中位OS（總體生存期）達到11.0個月（置信區間95%， 8.0 至18.0個月）
除此之外，我們也更關注腦膜轉移患者的生存質量，也就是神經功能的減退和保存情況。入組時有近一半的患者（20位）神經功能時基本正常的，佔比49%；有34%的患者（14位）神經功能已經有輕度損傷；中度異常15%（6位）；重度異常2%（1位）。
那麼接受奧希替尼每日160mg治療之後這些患者的神經功能又如何呢？
竟然有57%的患者（21位）神經功能得到了恢復或者提升（從中輕度異常恢復至正常）；54%的患者（22位）神經功能沒有進一步惡化，維持原狀；僅有2位患者（佔比5%）發生了神經功能的惡化。
換句話說，接受奧希替尼160mg日劑量治療的腦膜轉移患者，保存了相當可觀的神經功能，甚至有將近六成的患者症狀得到緩解改善，神經功能得以恢復或者提升！
接下來小編又要發出靈魂的拷問：奧希替尼控制腦膜轉移的有效性得以證實，那麼它是否能夠控制肺部原發灶以及其他轉移灶呢？
數據顯示，有84%的患者（可評估的31人中有26人）腦部以外的腫瘤病灶都發生了不同程度的縮小！平均縮小程度36%！
另外有28%的患者（40人中有11人）治療後腦脊液中確認無腫瘤細胞（置信區間95%， 15%至44%）。
安全性數據顯示有66%的患者（27位）發生了嚴重的不良反應（3級以上），其中有9位患者因此停藥，5位患者減量服用。常見的副作用仍包括皮疹痤瘡、腹瀉、噁心、皮膚乾燥、甲溝炎等等。
討論
本研究設定的腦部應答（CNS response）的標準為腦脊液中完全檢測不到腫瘤細胞。該標準可能過於嚴苛，而排除了一些PR（部分緩解）的患者，因此僅為28%。奧希替尼的臨床獲益還表現在患者神經功能的改善和提高。鑑於我們之前認為腦膜轉移引起的神經功能減退是不可逆的，高達57%的患者神經功能得以提高和改善確實讓人看到了希望。但是我們也需要注意到，患者的神經功能評估都是在入組時完成的，而腦膜轉移的最初症狀例如頭痛或者嘔吐可能都未被記錄在本研究當中。所以一套標準且行之有效的腦膜轉移症狀評估表是相當必要的。關於奧希替尼的劑量問題：如果我們看同期的AURA研究中的腦膜轉移應答率數據，80mg的LM整體應答率也高達55%，中位無進展生存期（PFS）也高達11.1個月，中位生存期（OS）也高達18.8個月。（後續AURA研究詳解，敬請期待）後續可能需要更多關於奧希替尼劑量的研究來確認最佳劑量。關於T790M的問題：本研究中有一半的患者並沒有進行T790M的檢測，而這些未確認患者也顯示出了相當高的應答率和客觀緩解率。這證實了在腦轉和腦膜轉這一靶向藥物常常一籌莫展的領域，奧希替尼的表現相當驚豔，不管患者是否有用T790M突變。