2016年1月12日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自伯爾尼大學的科學家在脊髓小腦共濟失調1型（SCA1）小鼠模型發現了小腦浦肯野細胞的最新變性機制。該研究團隊的發現，進一步完善了小腦共濟失調障礙的潛在發病機制，也為未來針對浦肯野細胞為靶點的治療方案提供最新方向。
目前理論認為，共濟失調的致病原因包括：小腦內出現損傷、變性或者神經元缺失，繼而造成肌肉運動控制失調，表現為：運動失調、步態不穩、平衡感缺失、發音困難。小腦共濟失調多見於成人中，有遺傳因素和後天獲得因素。目前小腦共濟失調患者人群呈零星分布，具體發病機制尚未完全清楚，因而靶點不確定性大大增加了臨床藥物治療難度，不利於病人生活質量的改善。
不過，後天獲得型和遺傳型小腦共濟失調具有相同的病理特徵，即小腦中浦肯野細胞呈現特定變性。來自伯爾尼大學細胞生物研究所的Smita Saxena研究團隊通過建立脊髓小腦共濟失調1型小鼠模型，探究該疾病中共濟失調進展和浦肯野纖維變性的潛在機制。
在該研究中，研究者對浦肯野細胞進行蛋白表達檢測和分析，以明確共濟失調中神經元中的蛋白表達變化。結果發現，一種主要表達在浦肯野細胞突觸中的Homer-3突觸蛋白表達呈現顯著性減少。通過進一步實驗發現，Homer-3蛋白表達的減少與mTORC1信號通路的變化有關。已有多項研究顯示，mTORC1信號通路主要參與突觸蛋白的表達調控，如Homer-3蛋白。目前該研究成果已經發表於《Neuron》雜誌上。
在該研究中，他們還探究了mTORC1信號通路在小腦浦肯野細胞中的特異性變化。通過檢測浦肯野細胞激活態發現，細胞中攀緣纖維神經迴路障礙與mTORC1信號通路異常有關。Saxena表示，神經迴路變化的檢測可幫助研究者們加深對浦肯野細胞病理改變、疾病進展及相應治療靶點的認識。
恢復浦肯野細胞內Homer-3正常表達，可有效延緩疾病進展
為了驗證Homer-3蛋白在疾病發展中的作用，Saxena等人通過基因手段向SCA1小鼠中重新引入Homer-3蛋白高表達，結果顯示可以有效改善共濟失調、運動失調症狀，重建浦肯野細胞正常功能。
"有趣的是，研究早已證實小腦mTORC1信號通路在自閉行為及智力障礙病程進展中具有重要作用，而我們的研究結果再力證了該信號通路異常也與小腦共濟失調疾病有關。本研究對脊髓小腦共濟失調1型（SCA1）的發病機製作出了全新闡釋，關於Homer-3蛋白的發現也將為治療藥物開發提供新靶點和思路"Saxena如是說。(生物谷Bioon.com)
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Impaired mTORC1-Dependent Expression of Homer-3 Influences SCA1 Pathophysiology
Céline Ruegsegger, David M. Stucki, Silvio Steiner, Nico Angliker, Julika Radecke, Eva Keller, Beno?t Zuber, Markus A. Rüegg, Smita Saxena
Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1), due to the expansion of a polyglutamine repeat within the ubiquitously expressed Ataxin-1 protein, leads to the premature degeneration of Purkinje cells (PCs), the cause of which is poorly understood. Here, we identified the unique proteomic signature of Sca1154Q/2Q PCs at an early stage of disease, highlighting extensive alterations in proteins associated with synaptic functioning, maintenance, and transmission. Focusing on Homer-3, a PC-enriched scaffold protein regulating neuronal activity, revealed an early decline in its expression. Impaired climbing fiber-mediated synaptic transmission diminished mTORC1 signaling, paralleling Homer-3 reduction in Sca1154Q/2Q PCs. Ablating mTORC1 within PCs or pharmacological inhibition of mTORC1 identified Homer-3 as its downstream target. mTORC1 knockout in Sca1154Q/2Q PCs exacerbated and accelerated pathology. Reinstating Homer-3 expression in Sca1154Q/2Q PCs attenuated cellular dysfunctions and improved motor deficits. Our work reveals that impaired mTORC1-Homer-3 activity underlies PC susceptibility in SCA1 and presents a promising therapeutic target.