最初出現右下肢無力、跛行、上下樓梯困難，1 個月後出現右上肢無力，伴右下肢萎縮，無肉跳；右側肢體無力持續加重，伴肌肉明顯萎縮，無肢體麻木。出生史正常，既往史無特殊，父母身體健康，否認近親婚配史，否認遺傳病家族史。
體格檢查：神清，言語清晰，對答切題，定向力、記憶力和計算力正常，無舌肌萎縮及纖顫，舌肌頂頰肌力 5 級，其餘顱神經未見陽性體徵，頸軟，四肢肌張力正常，右上肢近端肌力 4 級，遠端肌力 3 級，右下肢近端肌力 4 級，遠端肌力 3 級，左側肢體肌力 5 級，雙側下頜反射活躍，四肢腱反射亢進，雙側掌頦反射陽性，雙側 Babinski 徵、Chaddock 徵陽性。四肢深淺感覺檢查正常。
圖 1 定位診斷思路
圖 2 定性診斷思路
病人神經傳導測定示上、下肢周圍神經運動和感覺傳導均正常，針極肌電圖呈廣泛神經源性損害（脊髓頸段、胸段、腰骶段支配肌肉均可見大量自發電位和寬時限、高波幅的 MUP），進一步行血生化示 CK537 IU/L（參考值 22-270 IU/L），血甲狀腺功能、自身免疫抗體、腫瘤標誌物、副腫瘤抗體均正常。
腦脊液常規、生化、細胞學正常，肺部 CT、腹部彩超等檢查未見明顯異常，頸椎、腰椎 MRI 未見明顯異常，顱腦 MRI 見雙側中腦大腦腳和內囊後肢 T2 序列、FLAIR 序列高信號（見圖 3）。
圖 3 顱腦 MRI
詳細的輔助檢查排除其他鑑別診斷後，考慮 ALS 的診斷，鑑於患者發病年齡小，病情進展迅速，症狀不典型，行 ALS 相關基因檢測發現 FUS 基因已知的致病突變 p.P525L 基因突變，患者的父母未檢測出該突變，證實該突變為新發（de novo）突變。
該患者病情進展迅速，發病 1 年即四肢癱瘓，生活不能自理，發病 2 年後死於呼吸衰竭。
最終診斷：少年型肌萎縮側索硬化（FUS 基因 p.P525L 突變）
基於本病例的問題：
1、ALS 見於哪個年齡段的人群？
流行病學資料顯示 ALS 的發病率隨著年齡增加而升高，發病高峰是 50-75 歲，75 歲後發病率下降。然而 ALS 並非只見於中老年人，文獻報導中最小發病年齡僅為 4 歲，最大發病年齡 89 歲。
一般而言，家族性 ALS 的發病年齡要比散發性 ALS 更小，近年來隨著基因檢測的臨床應用，越來越多攜帶基因突變的家族性和散發性少年型 ALS 見諸於報導。因此，不能因為發病年齡小而排除 ALS 的診斷。
2、少年型 ALS 的主要致病基因與成年起病的 ALS 的致病基因有何區別？
遺傳學研究發現，成年起病的家族性和散發性 ALS 的主要致病基因為 C9orf72 基因、SOD1 基因、FUS 基因和 TARDBP 基因。少年型 ALS 是指患者發病年齡小於 25 歲（更嚴格的標準是小於 18 歲），近年來的遺傳學研究發現少年型 ALS 可大致分為兩種不同的臨床表型：
一種多數有家族史，病情進展緩慢，病程較長，相關致病基因主要是 ALS2、SETX 和 SPG11；
而另外一種類型可無家族史，病情進展迅速，病程較短，多數在發病數月到 2 年內死亡，相關致病基因主要是 FUS 和 SOD1 基因。
3、ALS 患者為何會出現 CK 升高？
血 CK 升高是肌肉損害的相對特異性指標，臨床上常以此鑑別肌肉疾病和周圍神經病，然而相當部分 ALS 患者也可出現血清 CK 的輕-中度升高（一般低於 1000IU/L）。
其可能原因為：疾病引起肌肉代謝紊亂，導致線粒體中的內源性 ATP 活性增加，CK 產生增加，同時運動神經元變性導致其支配的橫紋肌萎縮，肌纖維損害引起血清 CK 的升高。因此，ALS 患者血 CK 升高的水平反映了患者肌纖維萎縮的程度和速度，也間接反映了運動神經元變性的程度。研究發現血 CK 水平低（低於 200IU/L）的 ALS 患者生存期更長。
4、評價上運動神經元損害的方法有哪些？
ALS 的診斷中很重要的一點就是要確定是否存在上運動神經元損害及其存在的體區，目前的診斷標準都是以上運動神經元損害體徵作為標準。
提示上運動神經元損害的體徵在延髓段包括眼輪匝肌反射、下頜反射活躍或亢進，掌頦反射陽性和假性球麻痺；頸段包括肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜反射活躍或亢進，Hoffman 徵、Rossolimo 徵陽性；胸段主要是腹壁反射減弱或消失；腰段包括膝反射、踝反射活躍或亢進，髕陣攣或踝陣攣，Babinski 徵、Oppenheim 徵、Chaddock 徵、Gordon 徵等病理反射陽性。
需要特別指出的是，明顯無力或萎縮的肢體腱反射保留也是上運動神經元損害的證據。
通過三重經顱磁刺激技術（TST）對 ALS 患者行運動誘發電位（MEP）也可評估上運動神經元損害。
研究發現 ALS 患者 TST 波幅比降低、中樞運動傳導時間 (CMCT) 延長、MEP 潛伏期延長、靜息運動閾值（RMT）增高，這其中尤以 TST 波幅比最為敏感，即便是不存在上運動神經元損害的患者亦出現 MEP 的異常，提示 TST 有助於發現 ALS 患者亞臨床的上運動神經元損害，為臨床早期診斷提供證據。
部分 ALS 患者顱腦 MRI 可見放射冠、內囊後肢、中腦大腦腳和延髓錐體等錐體束走行徑路在 T2 序列和 FLAIR 序列呈高信號，提示錐體束變性；影像學研究還發現存在上運動神經元損害體徵的 ALS 患者 MRS 中央前回 NAA 值或 NAA/Cr 比值較對照組明顯降低；DTI 顯示 ALS 患者內囊後肢 DA 值較對照組明顯降低。
可見，影像技術也有助於發現 ALS 患者的上運動神經元損害。
然而，神經電生理和影像學發現的上運動神經元損害對 ALS 的診斷價值還有待更多的大樣本研究來評估。
5、FUS 基因致病的主要機制是什麼？
FUS 基因編碼的 FUS 蛋白是一種多功能 RNA/DNA 結合蛋白，該蛋白在細胞質和細胞核內都有表達，涉及眾多的細胞加工過程，包括細胞增殖、DNA 修復、轉錄調節，以及 RNA 和 micro-RNA 的加工處理。
有關 FUS 突變的致病機制目前尚未明確，比較可能的兩種機制是 FUS 突變通過影響 DNA 和 RNA 代謝過程，或者突變 FUS 蛋白從細胞核異位到細胞質中，形成聚合物而獲得毒性，導致神經元的損傷（圖 4）。
圖 4 突變 FUS 蛋白從細胞核異位到細胞質中
6、不同基因型的 ALS 有何主要區別？
目前已經發現 20 多種基因突變與 ALS 相關，這些基因的突變除了可以導致典型的 ALS 外，還可有一些特殊的臨床表型，常見的 ALS 基因型的臨床表型如下表：
基因 | FALS 基因座 | 遺傳方式 | 臨床表型 |
SOD1 | ALS 1 | 常顯, 常隱 | ALS,PMA, 少年型 ALS |
ALS2 | ALS 2 | 常隱 | 少年型 ALS, 嬰兒型 HSP |
SETX | ALS 4 | 常隱 | 少年型 ALS, dHMN, AOA2 |
SPG11 | ALS 5 | 常隱 | 少年型 ALS, HSP |
FUS | ALS 6 | 常顯, 常隱 | ALS, ALS-FTD, FTD |
VAPB | ALS 8 | 常顯 | ALS, PMA |
ANG | ALS 9 | 常顯 | ALS, ALS-FTD |
TARDBP | ALS 10 | 常顯 | ALS, ALS-FTD, FTD |
FIG4 | ALS 11 | 常顯, 常隱 | ALS, PLS, CMT |
OPTN | ALS 12 | 常顯, 常隱 | ALS, FTD |
ATXN2 | ALS 13 | - | ALS, SCA2 |
VCP | ALS 14 | 常顯 | ALS, FTD, IBM, PDB |
UBQLN2 | ALS 15 | X 連鎖 | ALS, ALS-FTD, 少年型 ALS |
SIGMAR1 | ALS 16 | 常隱 | 少年型 ALS, dHMN |
CHMP2B | ALS 17 | 常顯 | ALS, FTD |
PFN1 | ALS 18 | 常顯 | ALS |
C9orf72 | ALF-FTD | 常顯 | ALS, FTD, ALS-FTD |
MATR3 | - | 常顯 | ALS, 遠端型肌病 |
CHCHD10 | - | 常顯 | ALS, FTD, 小腦共濟失調, 肌病 |
SQSTM1 | - | 常顯 | ALS, FTD, IBM, PDB |
HNRNPA1 | - | 常顯 | ALS, FTD, IBM, PDB |
HNRNPA2B1 | - | 常顯 | ALS, FTD, IBM, PDB |
TBK1 | - | 常顯 | ALS, FTD |
ALS，肌萎縮側索硬化；AOA2，共濟失調伴眼動失用 2 型；CMT，腓骨肌萎縮症；dHMN，遠端型遺傳性運動神經病；FTD，額顳葉痴呆；HSP，遺傳性痙攣性截癱；IBM，包涵體肌病；PDB，paget 骨病；PLS，原發性側索硬化；PMA，進行性肌萎縮症；SCA2，脊髓小腦性共濟失調 2 型。
參考文獻：
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2.Orban P, Devon RS,Hayden MR, Leavitt BR. Chapter 15 Juvenile amyotrophic lateral sclerosis.Handbook of clinical neurology / edited by PJ Vinken and GW Bruyn.
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