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胃癌的發病率和致死率高居消化道惡性腫瘤前列。胃癌患者發現時多為晚期，且多伴有腹腔轉移，此類患者預後較差，總體生存時間不足6個月，普遍對化療和免疫治療耐藥。目前，人們對於晚期胃癌的了解仍然非常有限。通過多組學分析，TCGA將原發胃癌分為4種分子分型，其中EBV陽性和微衛星不穩定型原發胃癌具有較好的預後【1】。然而，這兩種類型在晚期胃癌中非常罕見。臨床上，針對晚期胃癌患者的合理療法十分有限，因此亟需改善胃癌治療方案以改善患者的生存狀況。眾所周知，胃癌患者存在個體差異，胃癌本身具有高度瘤內異質性（Intratumoral heterogeneity，ITH）。ITH是腫瘤細胞存活的基礎，也是導致腫瘤細胞耐藥的首要原因和改善患者預後的主要障礙。然而，人們對腫瘤內部異質性的細胞起源知之甚少。深入了解胃癌ITH的細胞或分子基礎有助於改善胃癌患者的治療策略。近年來高速發展的單細胞測序技術為人們更好地了解腫瘤內細胞異質性提供強有力的支持。
2021年1 月4日，德克薩斯大學MD安德森癌症中心的王淩華團隊和Jaffer Ajani、宋淑梅團隊（第一作者為王瑞萍博士）合作在Nature Medicine在線發表題為single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma的文章 。該研究對胃癌晚期腹腔轉移病人腹水中的腫瘤細胞做了非常系統的單細胞轉錄組學上的解析，首次揭示了胃癌病人腫瘤內部異質性的細胞起源。通過比較長生存期患者和短生存期患者的腹水腫瘤細胞，發現了腫瘤細胞譜系組成和患者生存顯著相關 。
研究者共收集了來自20名伴有腹腔積液的胃癌晚期患者的腹腔轉移細胞，進行了10x單細胞RNA測序分析。其中10名是長生存期患者（自腹腔轉移診斷起，生存時間12個月以上），10名短生存期患者（自腹腔轉移診斷起，生存時間6個月以內）。經過質量控制後，得到了45,048個單細胞的基因表達數據。研究者應用常用基因標誌識別出了上皮細胞、B細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、髓細胞、和成纖維細胞， 併集中分析了31,131個腹水腫瘤上皮細胞。
為了推斷腹水腫瘤細胞的譜系起源，研究者將上皮細胞的表達數據與浙江大學郭國驥團隊建立的Human Cell Landscape (scHCL)資料庫（詳見BioArt報導：Nature | 郭國驥團隊報導首個人類細胞圖譜）【2】進行了比對。一個有趣的現象是，儘管所有腹腔轉移的腫瘤細胞均來自原發胃癌，僅有70%的腫瘤細胞具有與胃上皮細胞相似的基因表達模式，而剩餘將近26%的細胞則表現出了與其他消化道（GI）上皮細胞相似的表達模式，尤其是21%的細胞表現出了與腸道上皮細胞相似的表達模式。為了確定scHCL資料庫比對結果的準確性，研究者首先排除了此類細胞是doublet的可能性和技術上的幹擾等，進一步發現此類細胞確實高表達已知腸上皮的基因標誌。
研究者運用多種單細胞聚類分析方法從轉錄組水平揭示了決定ITH的細胞譜系組成，細胞表型和細胞狀態的多樣性。通過進一步的單細胞綜合分析發現，腫瘤細胞CNV亞克隆、轉錄組聚類、基因組突變和推測的細胞譜系起源有關。
研究者還發現腫瘤細胞的增殖周期和增殖狀態以及信號通路均與推測的細胞譜系起源和組成有關。另外， 研究者發現 17q拷貝數擴增是胃源性細胞特有的CNV並且與差預後相關。17q與預後的關係在獨立數據集TCGA和胃癌轉移數據集中得到驗證。
基於細胞起源組分的不同，研究者將腫瘤樣本劃分為Gastric-dominant和GI-mixed兩種亞型。通過兩組間的生存分析，研究者發現Gastric-dominant組的患者預後較差，而GI-mixed組的患者預後較好。研究者進一步基於兩組間的基因表達差異識別了和患者生存相關的基因特徵（12-gene signature）。最後對該特徵在獨立的胃癌腹腔轉移資料庫和4組公共的原發胃癌資料庫中的預後效能進行了驗證，結果顯示該組基因特徵均具有很強的預後分類效能，且獨立於其他臨床因素。
綜上所述，該研究對胃癌腹腔轉移的腫瘤細胞的內部異質性及其起源在單細胞水平進行了全面的刻畫, 朝著更好地了解這些腫瘤細胞的單細胞生物學邁出了重要的第一步，但是我們還有更多工作要做。將來，研究者們期望能夠擴大樣本量，更深入地探究腫瘤細胞起源的多樣性及可塑性的調控機制，識別新的治療靶點，以期更好地指導臨床治療，改善患者生存， 實現胃癌精準醫學。
（左：王淩華博士；右Jaffer Ajani博士）
https://doi.org/10.1038/s41591-020-1125-8
製版人：Kira
參考文獻
1. Cancer Genome Atlas Research, N., Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature, 2014. 513(7517): p. 202-9.
2. Han, X., et al., Construction of a human cell landscape at single-cell level. Nature, 2020.
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