阿爾茨海默症在研藥物盤點:從抗β澱粉樣蛋白到基因療法

 

目前，全世界有超過4000萬痴呆症患者，這一數字將在20年內翻一番。阿爾茨海默氏症（AD）佔痴呆症的大部分，幾十年來，唯一可用的治療方法是試圖恢復大腦中神經遞質水平的藥物，但這類藥物只能對症治療，並且最多只有適度的效果。

多年來，研究人員主要集中精力研究AD在大腦中可見的物理表現，即細胞外澱粉樣斑塊和最近的細胞內tau蛋白纏結。這在很大程度上是一項吃力不討好的任務，已有超過200個項目失敗，其中許多項目在被放棄之前已進入了昂貴的3期測試階段，儘管去年有一種抗Aβ藥物（aducanumab）被重新撿起，在今年夏天向FDA提交了上市申請並獲得了優先審查。

在今年的AD協會國際會議（AAIC 2020）上，來自美國非營利性機構UsAgainstAlzheimer's的分析顯示，儘管」減員率」很高，但Aβ靶向藥物在AD後期臨床試驗中佔比仍然很高，約為40%（32個候選療法中有13個）。

其餘19個候選療法可分為幾類，從tau靶向治療到混合使用其他藥物來保護神經元不退化、阻斷與痴呆症相關的炎症和代謝過程。

然而，Aβ靶點藥物的轉變在中期管線中更為明顯，58個項目中有9個是針對該蛋白，其餘項目則是針對其他途徑，15個屬於神經遞質類別，只有6個針對tau。

阿爾茨海默氏症藥物發現基金會確信，治療AD的答案在於聯合使用多種藥物，或是在一個分子中具有多種作用的藥物。這反映出AD是一種極其複雜的疾病，有多種病因和病理學。

1、澱粉樣蛋白靶點

根據「澱粉樣蛋白假說」，大腦中β澱粉樣蛋白（Aβ）的產生引發了一系列導致AD臨床症狀的事件。最接近支持這一觀點的藥物是渤健/衛材的aducanumab，該藥能與聚集的Aβ結合併使其從體內清除。

幾年前，根據2個3期試驗的結果，aducanumab似乎註定要加入抗Aβ同類產品的垃圾堆中，這2個試驗都失敗了。然而，對匯總數據重新分析後，在高劑量下出現了戲劇性的變化，aducanumab顯示出臨床改善，可以支持監管申請。目前，aducanumab正在接受FDA的優先審查。

然而，FDA的批准還遠不能確保有足夠獲益。因為在其中一項試驗中，安慰劑在數值上表現要更好，而且中途修改試驗方案使得數據解釋變得複雜。一些批評者認為藥物效果被誇大了。有人質疑，即使獲得批准，這是否代表著向前邁進一大步，還是像目前已批准的AD藥物一樣，最終帶來的益處微不足道，無助於減輕AD負擔。

不過，療效微弱並沒有阻止諸如衛材和輝瑞對症治療藥物Aricept（多奈哌齊）的25億美元峰值銷售。Aducanumab如果批准，將為Aβ靶點注入新的熱情，特別是與其他藥物聯合使用。有分析人士此前曾認為，如果一種疾病修正AD療法獲得批准，每年的銷售額可能超過100億美元。

與此同時，陰性Aβ試驗繼續出現，這進一步破壞了Aβ假說。儘管其支持者認為答案在於儘早開始治療、甚至在症狀出現之前。今年2月，羅氏和禮來發布報告了gantenerumab和solanezumab臨床試驗DIAN-TU的結果，數據顯示，對早發遺傳性AD進行至少4年的治療，沒有取得任何改善。目前，研究人員症狀對患者亞組進行研究，以觀察這種聯合療法是否會對其中一組或幾組患者產生任何益處。羅氏和禮來並沒有放棄這2款單抗，正在評估更高的劑量，預計2022年公布數據。此外，羅氏正在「前驅期」或「非常輕微的早期」AD中測試另一種單抗crenezumab，該藥之前在2個3期試驗失敗後曾被擱置。

與此同時，新一代的藥物正試圖通過不同的機制來減少Aβ，其中包括禮來的donanemab，這是一種主動免疫療法，旨在刺激患者的免疫系統攻擊並破壞Aβ，該療法正在進行2期試驗，將於2021年公布。輝瑞和強生的AN-1792是第一種治療AD的主動免疫療法，但多年前由於安全性和有效性而放棄了研發。

這並沒有阻止其他公司的努力，儘管接力棒正在傳遞給小公司。例如：

Araclon公司的ABvac40和United Neuroscience公司的UB-311，這2種藥物旨在清除Aβ而不會引發大腦炎症，後者2a期研究將於2021年完成。與此同時，韓國AriBio正在開發AR1001，這是一種口服活性的PDE-5抑制劑，可增加血液中有毒Aβ寡聚體的清除，但也被認為可抑制神經元細胞死亡、恢復AD中丟失的突觸，該藥在去年進入治療輕度至輕中度AD的2期臨床。

此外，Annovis公司也有一種藥物進入2a期臨床，該藥旨在通過單個分子靶向Aβ和tau，同時抑制這2個靶點被認為能抑制導致AD和帕金森病等其他退行性疾病的「毒性級聯反應」。

不可否認的是，Aβ作為AD首要靶點的地位已經明顯受損，尤其是大約40%的70歲以上老年人大腦中有Aβ，但沒有出現痴呆。

2、tau靶點

在Aβ靶點藥物產生失望結果的首批臨床試驗之前，研究人員就已開始關注一種通常參與物質進出神經元的蛋白質——tau。在AD中，tau會經歷一種叫做磷酸化的化學變化，使其聚集在一起形成不溶的纏結，就像Aβ一樣，對神經細胞有毒。

開發中進展最快的抗tau藥物項目是TauRx的tau聚集抑制劑LMTX，不幸的是，在2016年報告的3期試驗中，將其添加到aricept治療中時，未能顯示出優於安慰劑的益處。不過，TauRx毫不猶豫地在2018年啟動了一項新的2/3期試驗LUCIDITY，使用低劑量LMTX單獨治療。完整的LUCIDITY數據預計在2021-2022年獲得。

艾伯維也有一種抗體ABBV-8E12正在進行2期臨床，該抗體能與異常的tau纏結結合，並阻止神經元間的擴散。去年，該抗體治療進行性核上麻痺（PSP）的2期臨床失敗，但這並沒有影響AD的研究。研究人員在AD論壇上表示，PSP試驗中的患者處於晚期階段，而AD試驗中的「tau病理學」處於相對較早階段。ABBV-8E12在AD中的2期結果將於今年晚些時候公布。

與此同時，渤健和羅氏也在採取類似的策略，其抗tau抗體BIIB092和semorinemab（RO7105705）都已經進入中期試驗，禮來和強生也有早期候選療法。渤健對AD研究的堅定信念促成了最近2起涉及tau靶點藥物的授權交易，包括4500萬美元預付款從Ionis授權反義藥物IONIS-MAPTRx、3.3億美元預付款從Sangamo公司獲得一款鋅指核酸酶技術開發的基因表達調節療法ST-501，這2中藥物均被設計用來阻止中樞神經系統中tau蛋白的產生。

除了semorinemab之外，羅氏還以1.2億美元預付款從優時比獲得一款單抗UCB0107，來阻止和減少tau蛋白的積累。此外，還有許多其他療法正在醞釀中，包括Anavex Life Sciences公司的Anavex 2-73（blarcamesine），這是一種GSK-3b抑制劑，處於2期臨床，被認為可以阻止tau的磷酸化。美國國立衛生研究院（NIH）正在測試諾華的Abl激酶抑制劑tasigna，該藥已被批准治療白血病，治療AD處於2期臨床。Tasigna可阻斷賴氨酸乙醯化，這是tau中另一種與疾病過程有關的化學變化。

還有一些組織正在研究tau主動免疫療法。Axon Neuroscience公司AADvac1在2期臨床顯示，可以引起免疫反應，對抗修飾形式的tau，並減少神經退行性變的生物標誌物。到目前為止，該公司還沒有關於症狀或腦萎縮的數據。坦普爾大學的研究人員也發現了一種新的方法來防止Aβ和tau在大腦中的積累，這種方法可以幫助腦細胞識別缺陷蛋白質，並在它們聚集之前穩定或去除它們。該項目仍在動物試驗中，但研究人員目前正在努力尋找能夠解決與AD相關多個病理學過程的藥物。

3、神經保護劑

一些科學家已經避開Aβ和tau難題，把注意力轉向了保護神經元不受退化的影響。在這一領域工作的生物技術公司中，AgeneBio正試圖重新利用癲癇藥物左乙拉西坦（levetiracetam）來治療Aβ誘發的大腦海馬區過度活躍。該公司認為，過度活躍會導致AD輕度認知障礙患者的神經細胞退化。2019年初，該公司開始了AGB101配方藥的3期Hope4MCI試驗，此前2期數據表明該藥可以改善記憶得分。

Biohaven Pharma公司的方法是用troriluzole來靶向神經遞質穀氨酸，該藥是riluzole（利魯唑）的一種前藥，每日一次口服。利魯唑被批准用於治療肌萎縮性側索硬化症，這是一種與高水平穀氨酸有關的神經退行性疾病，穀氨酸過度活性也是AD的一個特徵。Troriluzole最近在廣泛性焦慮症的3期研究中失敗，但仍處於輕度至中度AD的2期臨床，數據將於2021年第一季度公布。

Cognition Therapeutics公司藥物CT1812被認為是通過與sigma-2受體競爭來保護突觸免受Aβ引發的神經毒性級聯反應的影響。CT1812目前正在將輕中度AD患者納入2期項目，預計今年晚些時候會有結果。

其他參與者還包括Neuraly公司，正在臨床測試長效GLP-1受體激動劑NLY01，臨床前數據表明，該藥可以通過阻斷免疫細胞的毒性激活來防止神經細胞丟失。Athira Pharma公司正在測試一種名為NDX-1017的小分子藥物，該藥物基於肽血管緊張素IV，據說可以恢復大腦中失去的神經連接，並刺激新的神經連接的生長。該公司在4月份獲得了8500萬美元的新資金，為2/3期試驗提供資金。

Pain Therapeutics公司也正在開發PTI-125，這是一種FLNA抑制劑，能穩定大腦中的一種支架蛋白，有潛力改善神經功能、減少炎症。到目前，結果喜憂參半。NIH資助的2期研究在今年春天獲得了積極的2a期結果，但在5月份公布的2b期數據顯示，未能降低大腦和腦脊液中AD生物標誌物的水平。不過該公司拒絕放棄，6月份宣布計劃重新挖掘患者樣本，評估PTI-125治療患者的認知能力。

同樣值得一提的是Pharmatropix公司的2期候選藥物P75NTF阻滯劑LM11A-31-BHS，在動物模型中可減輕Aβ毒性；NeuroActiva公司的NA-831，據稱具有神經保護和刺激新神經元生長的雙重作用；Actionogen公司的Xanamem（UE2343），旨在阻斷中樞神經系統中應激激素皮質醇的活性。

4、抗炎

三十年來，炎症一直被認為是AD的一個可能的驅動因素，但最近人們對它作為治療目標的興趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年來用抗炎藥治療類風溼關節炎的患者似乎對痴呆症有抵抗力。另一方面，一些數據表明，膠質細胞的激活可能通過釋放白細胞介素-1和腫瘤壞死因子等細胞因子來驅動AD的慢性炎症。

目前的抗IL-1和TNF藥物的抗體太大，無法穿過血腦屏障進入中樞神經系統，這就降低了它們自身減輕神經炎症的可能性，儘管在試驗中的其他一些藥物並沒有這樣的局限性。

排在首位的Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大細胞穩定劑色甘酸（cromolyn）和抗炎藥布洛芬的組合，正在進行早期AD的臨床試驗COGNITE，預計年底前完成。該藥可抑制炎症，將小膠質細胞轉變為「神經保護狀態」，並阻止澱粉樣蛋白的聚集。

另一個晚期候選藥物是AB Science公司的masitinib，這是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，靶向CSF1R，它也作用於肥大細胞和炎症，並已顯示出一些對ALS有效的證據。Masitinib之前在胰腺癌和胃腸道間質瘤中未能成功，現在正被測試用於輕中度AD。

同時，EIP Pharma已接管了Vertex公司的neflamapimod，該藥起先被開發用作類風溼關節炎的治療藥物。該藥是p38 MAP激酶α酶的抑制劑，該酶在炎症導致的海馬損傷中起作用，而海馬損傷會影響學習和記憶的形成。去年11月在AD臨床試驗會議上公布的2b期試驗的生物標誌物數據支持了該公司提出的AD作用機制，並提供了記憶改善的證據。

最後，磷酸二酯酶抑制劑和白三烯拮抗劑已經被用於治療炎症性疾病，2家生物技術公司正在探索它們在AD中的應用。

IntelgenX最近獲得批准，開始對其口服膜劑的孟魯司特（montelukast）進行2期試驗，治療輕中度AD。

與此同時，Tetra Discovery公司正在研究BPN14770，這是一種PDE4抑制劑，與安進的銀屑病治療藥物Otezla屬於同一類別。目前，BPN14770治療AD處於2期臨床，該藥的潛力促使日本製藥商鹽野義在今年3月獲得Tetra 50%的股份，並有權徹底收購該公司。然而，許多PDE4藥物已經在AD中失敗，包括先靈的rolipram、羅氏/Memory Pharma的MEM1414和默沙東的MK-0952，鹽野義此舉無疑是一場賭博。

5、代謝途徑

一些研究人員認為AD可以被稱為「3型糖尿病」，因為有些形式的AD似乎與胰島素抵抗有關，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要問題。2型糖尿病患者似乎更容易患上老年痴呆症或血管性痴呆症。這一假設已經促使主要來自學術界的臨床研究人員對已上市的糖尿病和心血管藥物進行AD研究。

在這些項目中，德克薩斯大學西南醫學中心的rrAD試驗正在測試血管緊張素2受體阻滯劑氯沙坦、鈣通道阻滯劑氨氯地平和膽固醇藥物阿託伐他汀，目的是降低痴呆患者的血管風險。結果將於2021年公布。

勘薩斯大學也在一項涉及輕中度AD患者的小型研究，測試阿斯利康的糖尿病藥物farxiga，而英國帝國理工學院也採取了類似的方法，在一項2期試驗中測試GLP-1激動劑利拉魯肽（liraglutide），該藥是諾和諾德銷售的2型糖尿病藥物。2項試驗都將在接下來的幾個月內公布數據。

一些生物製藥公司也在研發針對AD中代謝紊亂的新型藥物。T3D Therapeutics公司去年底籌集了1500萬美元，以推進一種可防止大腦蛋白質錯誤摺疊的研究性藥物的試驗。該公司表示，錯誤摺疊是由不適當的葡萄糖和脂肪代謝引起的。

今年4月，埃默裡醫學院領導的一個研究小組發現，AD相關的認知障礙與調節葡萄糖代謝的蛋白質有關。他們鑑定出的蛋白質可以作為新的藥物靶點。

6、幹細胞和基因療法

幹細胞可以成長為神經元，因此它們有潛力修復由AD引起的退化性腦損傷。Nature Cell Co公司正在開發一種研究性藥物AstroStem，這是基於從患者脂肪組織中提取的間充質幹細胞（MSC）。該公司正在進行1/2期試驗。結果原本是去年公布，但到目前為止還沒有關於數據的消息。

Medipost公司於今年1月完成了Neurostem MSC的2a期試驗，這是源於臍帶血的幹細胞療法。初步結果表明，該療法在一些患者中正在導致澱粉樣斑塊消失，但需要更長時間的隨訪來衡量其他效果。

Longeveron公司於去年12月完成一項1期試驗的患者入組，測試來源於健康成年捐獻者骨髓的MSC療法。該公司估計，最終的試驗結果將於2020年底公布。

一批基因療法也正從小型生物技術公司和學術團體進入AD臨床測試，儘管目前的結果並不理想。

Sangamo公司是CERE-110的早期推動者，CERE-110最初由Ceregene開發，它使用腺相關病毒（AAV）載體將神經生長因子的基因傳遞到大腦中痴呆症退化的區域。該療法安全但無效，於2015年被放棄。

不過，其他研究小組也在加緊研究，包括Voyager Therapeutics公司，他們與艾伯維聯手開發了一種AAV療法，這種療法可以在大腦中產生「載體化」的抗tau抗體，儘管這種療法仍處於非常早期的開發階段。

在臨床階段基因治療項目中，康奈爾大學的一個項目專注於APOE4基因，該基因長期以來被認為是AD的一個危險因素。大約25%的人有一個APOE4拷貝，這使患早發性AD的風險增加了一倍，而2%的人有兩個拷貝，風險增加了三到五倍。

康奈爾大學威爾醫學院的研究小組已經測試了一種策略，用另一種APOE2基因取代APOE4，這種基因似乎不具有這種高風險。事實上，對於攜帶APOE4和APOE2的人來說，後者的存在似乎可以減輕風險。1期試驗是用AAVrh.10hAPOE2基因療法治療15人，主要關注安全性，結果將於2020年晚些時候公布。有趣的是，這種方法可能用作一種預防措施。

同時，麻省理工學院的科學家們正在探索用CRISPR進行基因編輯如何將APOE4原位轉化為APOE2。南佛羅裡達大學的另一個研究小組正在研究一種針對β-arrestin-2蛋白的基因療法，這種蛋白會干擾大腦中tau的清除，儘管這還處於動物試驗階段。

與此同時，初創公司Telocyte提出了一種基因療法，可以在腦膠質細胞中的染色體末端重建端粒。端粒是一種基因帽子，當細胞分裂時，端粒會縮短。該公司設想使用一種病毒載體將端粒酶基因TERT的拷貝傳遞到中樞神經系統，恢復正常的膠質細胞功能。

7、其他療法

其他治療方法也在試驗中，其中包括一種在國內被批准治療AD的藥物。去年，國家藥監局對綠谷製藥的甘露特鈉膠囊（GV-971）進行了有條件批准。

GV-971是從海藻中提取的一種低聚糖化合物，據其開發人員介紹，在早期的研究中，早在第4周就可以改善輕度至中度AD患者的認知功能。

據稱，該藥可以通過多種方式作用於Aβ和tau、減輕炎症、增強細胞的線粒體功能和支持膽鹼能神經傳遞，但專家們對這些數據有一些懷疑，希望能夠從正在進行的試驗中看到更多的數據。

同時，Amlynx公司正在進行一項2期試驗測試其先導候選藥物AMX0035，該藥靶向參與神經元變性的線粒體和內質網依賴性途徑。該公司在7月初獲得了3000萬美元的資金，用於資助該試驗和另一項AMX0035治療肌萎縮性側索硬化症（ALS）的臨床試驗。

另一種採用非傳統方法的療法是Cortexyme公司的首創療法COR388，該療法以大腦中牙齦卟啉單胞菌感染為目標。該公司認為，這種細菌會導致AD的退化症狀。這個假設認為Aβ是對感染的免疫反應，因此抑制Aβ可能使情況惡化。

8、藥物管線之外

不可否認的是，疾病修正AD藥物臨床開發成功案例的缺乏，已導致了AD領域的悲觀情緒，而且有人還呼籲完全放棄Aβ假說。與此同時，安進、輝瑞等大型生物製藥公司正在退出神經科學研發領域，尋求更為廣闊的前景，並將接力棒交給了規模較小的公司。

隨著向聯合療法的轉變，醫療保健系統開始更加重視非生物製藥的生活方式幹預來預防AD（例如，增加生活中的體力活動和認知刺激），認為改變日常生活習慣將是解決疾病負擔的一種更簡單的方法。

能夠檢測出最早症狀的數字應用和設備正在逐步成熟，去年，禮來、蘋果和Evidation Health提出了初步研究結果，表明iPhone、蘋果手錶和其他消費類設備可以幫助發現輕度認知障礙或輕度痴呆的個體。

有很多關於生物標記物的研究，可以在PET掃描之前用來尋找大腦的結構變化。這包括檢測血液中的tau片段，這一方法在今年7月份的AD協會國際會議上獲得了新的數據，以及檢測血管和神經元的變化，或者視網膜中澱粉樣物質沉積的證據。

目前所展示的藥物和機制越來越廣泛，這給人們對AD更樂觀，並暗示生物製藥行業在未來幾年有可能找到幫助AD患者的新方法。或許接下來的十年，這一希望就將成為現實。(生物谷Bioon.com）