清除澱粉樣蛋白低聚物可改善糖尿病

2021-01-13 澎湃新聞
清除澱粉樣蛋白低聚物可改善糖尿病

2021-01-11 22:34 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 梅斯醫學 MedSci梅斯

雖然大多數關於糖尿病的基本發病機制的研究採用小鼠模型，人類糖尿病和小鼠糖尿病具有不同的幾個關鍵特徵。例如，小鼠模型和人類的胰島結構和功能是不同的。這種差異可能是使用小鼠模型開發的抗糖尿病藥物在人類臨床試驗中失敗的原因。

糖尿病小鼠模型和人類糖尿病之間最有趣的差異之一是澱粉樣蛋白在人類糖尿病患者的胰島中沉積，但在小鼠模型中沒有。在90%以上的人類糖尿病患者中觀察到胰島澱粉樣蛋白沉積，但在小鼠糖尿病中卻沒有，這是由於胰島澱粉樣蛋白多肽(IAPP)的胺基酸序列不同造成的。已有的報導顯示，表達人源hIAPP（hIAPP+小鼠）的轉基因小鼠或hIAPP基因敲入小鼠中，當β細胞自噬缺失時，其低聚物或澱粉樣蛋白積累明顯增加，表明自噬在hIAPP低聚物或澱粉樣蛋白的清除中至關重要。

自噬增強劑可能是一種針對人類糖尿病中澱粉樣蛋白積累的治療方式。最近，研究人員表明，其發現的一種自噬增強劑（MSL-7）可以減少人誘導多能幹細胞衍生的β細胞（hiPSC-β細胞）中hIAPP寡聚體的積累，並減少寡聚體介導的β細胞凋亡。

在敲除MiTF/TFE家族成員，如Tfeb或Tfe3，的細胞中，MSL-7對hIAPP寡聚體積累和hIAPP寡聚體介導的β細胞死亡的保護作用顯著降低。

MSL-7可改善高脂飲食下hIAPP+小鼠的葡萄糖耐受性和β細胞功能，同時減少hIAPP寡聚體/澱粉樣蛋白的積累和β細胞凋亡。

MSL-7對hIAPP寡聚體介導的β細胞死亡和糖尿病發展的保護作用也因Tfeb的β細胞特異性敲除而顯著降低。

這些結果表明，一種自噬增強劑可能對以胰島澱粉樣蛋白積累為特徵的人類糖尿病具有治療潛力。

原始出處：

Jinyoung Kim et al. An autophagy enhancer ameliorates diabetes of human IAPP-transgenic mice through clearance of amyloidogenic oligomer. Nature Communications 2021.

原標題：《Nat Commun：清除澱粉樣蛋白低聚物可改善糖尿病》

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