老年痴呆藥物曙光初現 靶向澱粉樣蛋白有望減緩病情惡化

2021-01-13 人民網

原標題：老年痴呆藥物曙光初現 靶向澱粉樣蛋白有望減緩病情惡化

　　阿爾茨海默氏症的特徵是認知衰退並且有澱粉樣蛋白在腦部堆積。圖片來源：Raul Arboleda

　　在數年的失望後，日前發布的臨床試驗結果顯示，抗體療法可能為阿爾茨海默氏症（又稱老年痴呆）患者帶來小的改善。

　　這兩種藥物——禮來公司的solanezumab和百健公司的aducanumab均靶向在阿爾茨海默氏症病人大腦中堆積的β-澱粉樣蛋白。考慮到對抗澱粉樣蛋白的抗體藥物在針對阿爾茨海默氏症的每項試驗中都以失敗告終，很多研究人員質疑最新成果能否經得起檢驗。兩項成果的細節在於美國華盛頓舉行的阿爾茨海默氏症協會國際會議上得以展示。

　　總部位於印第安納州首府印第安納波利斯的禮來公司稱，在一項包含了440名參與者的試驗中，solanezumab看上去使輕度阿爾茨海默氏症患者的認知衰退減緩了約30%。在18個月裡，這些病人精神敏銳度的喪失相當於安慰劑組中患有相似水平阿爾茨海默氏症的參與者在僅僅12個月中所經歷的惡化程度。

　　禮來公司此次可謂僥倖獲勝。2012年，該公司報告說，連續18個月服用solanezumab的病人和服用安慰劑的病人之間沒有出現差異。不過，當公司重新分析此次試驗時，發現在試驗開始時症狀輕微的參與者有了微小的改善。禮來繼續進行了6個月的試驗，並且開始讓此時病情更加嚴重的440名對照組成員服用solanezumab。

　　禮來在此次會議上展示，讓較晚啟動的一組服用該藥物減緩了他們的認知衰退，以便同整項研究全程接受治療的440名患者的衰退速率相匹配。這表明，該藥物靶向的是阿爾茨海默氏症的根源，而不僅僅是緩解其症狀。

　　總部位於華盛頓的百健公司展示的結果表明，服用中等劑量的藥物aducanumab減少了23位病人的澱粉樣蛋白，但臨床益處並不具有統計學上的顯著性。今年3月，公司報告說，27位連續一年服用高劑量藥物的患者同接受安慰劑的人群相比，表現出明顯較小的認知衰退並且在其大腦中擁有較少的澱粉樣蛋白聚集。

　　兩項成果都為「澱粉樣蛋白假設」提供了支持：澱粉樣蛋白在腦部的堆積是阿爾茨海默氏症的一個起因而非影響，同時將它們移除能阻止疾病。「我們在朝著正確的方向緩慢前行。」紐約西奈山醫學院神經生物學家Samuel Gandy說，之所以有這麼多欣喜的成果，是因為事情已經悲觀了如此之久。

　　Solanezumab在此前的一些實驗中失敗了，而製藥公司輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗後，於2012年停止了對其抗體藥物bapinezumab的研發。去年12月，瑞士羅氏製藥公司中止了一項針對其抗體候選藥物gantenerumab的3000人試驗，儘管它此次展示的成果表明，服用的最高劑量藥物至少已進入大腦並且減少了病情進展較快的患者中澱粉樣蛋白的數量。

　　考慮到臨床試驗的規模相對較小，專家們帶著有節制的興奮對這些成果表示歡迎。不過，禮來公司的阿爾茨海默氏症研究人員Eric Siemers非常樂觀。「solanezumab的效果很好，這令我大吃一驚。」他說，延緩病情惡化的前景非常好。

　　2013年，禮來啟動一項更大規模的solanezumab三期試驗，招募了2100名出現輕微症狀並且在腦部有澱粉樣蛋白堆積的病人。公司將在2016年結束這項研究。去年12月，百健公司稱，將啟動一項包括2700名參與者並且持續18個月的三期試驗。

　　南加州大學阿爾茨海默氏症研究人員Lon Schneider對在藥物和「澱粉樣蛋白假設」得到很好地驗證前啟動大型試驗的決定提出質疑。注意到行為幹預措施如飲食和鍛鍊對阿爾茨海默氏症的減緩程度已被證實同任何藥物差不多，「為何會有如此多的抗體，而沒有一種迄今為止被證明有效？」

　　不過，並非每個人都贊同這一觀點。「現在是大膽前進的時候了。」華盛頓大學神經學家Randall Bateman說，「我認為，從人類遭受痛苦的角度來說，推遲的代價要比前進並主動出擊的代價昂貴很多。」

　　Bateman正主導一項試驗，即在160位具備患有阿爾茨海默氏症遺傳風險但未出現症狀的18～80歲人群中測試禮來的solanezumab和羅氏的ganetenerumab藥物。這是試圖確定通過在大腦被損壞前摧毀澱粉樣蛋白能否預防該疾病的諸多努力中的一項。這種大腦損壞會在幾十年裡發生，而很多阿爾茨海默氏症研究人員懷疑，抗體試驗已經失敗，因為它們治療患者時已經太晚。

　　這種假設被禮來的發現所印證，即只有輕度症狀患者才能從solanezumab中收益。位於亞利桑那州菲尼克斯的班納阿爾茨海默氏症研究所執行主任Eric Reiman介紹說，最新成果還首次在人類中展示了減緩澱粉樣蛋白堆積能延緩認知衰退。

　　這很重要，因為美國食品藥品監督管理局已經表態，在沒有足夠臨床益處證據的前提下，將不會批准阻止澱粉樣蛋白堆積的藥物。正在主導一項已在大型試驗中失敗的羅氏公司抗體藥物crenezumab試驗的Reiman說，如果一家製藥公司能證明澱粉樣蛋白堆積和阿爾茨海默氏症病情惡化之間的原因和影響，所有公司都將受益。（徐徐）

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