全世界的曙光：新AB疫苗有望阻止阿爾茲海默症的發展

下一代抗阿爾茨海默病的抗澱粉樣蛋白疫苗理想情況下能產生長效、中等水平的抗體，以防止Aβ寡聚物進一步聚集成破壞性的阿爾茨海默病斑塊，而不會過度刺激老年人的免疫系統。

南佛羅裡達健康大學（USF Health）Chuanhai Cao（音譯：曹傳海）博士領導的一個研究小組正在努力拯救免疫力受損、過度炎症和其他幹擾阿爾茲海默症治療性疫苗研發的各個阻礙。

現在，曹博士團隊的一項臨床前研究表明，抗原呈遞樹突狀疫苗對寡聚體aβ有特異性抗體反應，安全性很高，對治療阿爾茲海默症有臨床益處。這種名為E22W42DC的疫苗使用做樹突狀細胞（DC）免疫細胞加載Aβ肽段抗原。

阿爾茨海默病的兩個特徵性病變之一是大腦中神經細胞（澱粉樣蛋白斑塊）之間聚集的Aβ硬化沉積；另一個是腦細胞內tau蛋白的神經纖維纏結。兩者都會導致神經細胞信號受損，最終導致老年痴呆症的發病和症狀。

「這種治療性疫苗利用人體自身的免疫細胞，針對在大腦中有害積聚的有毒Aβ分子，」曹博士說。「重要的是，它提供了強大的免疫調節作用，而不會在衰老的小鼠身上引起有害的疫苗相關的自身免疫反應。」

迄今為止針對阿爾茨海默病的所有抗澱粉樣蛋白治療的臨床試驗都失敗了——包括針對Aβ（AN-1792）的最初疫苗試驗，2002年，在幾名接受免疫的患者出現中樞神經系統炎症後，該試驗被暫停。「炎症是阿爾茨海默病的主要症狀，所以任何可能的治療都會把神經發炎作為副作用，這基本上是在火上澆油，」曹博士說。

曹博士補充說，下一代抗阿爾茨海默病的抗澱粉樣蛋白疫苗理想情況下能產生長效、中等水平的抗體，以防止Aβ寡聚物進一步聚集成破壞性的阿爾茨海默病斑塊，而不會過度刺激老年人的免疫系統。

在這項研究中，研究人員測試了他們用從小鼠骨髓中提取的改良Aβ致敏樹突狀細胞配製的疫苗。樹突狀細胞與其他免疫細胞（T細胞和B細胞）相互作用，幫助調節免疫，包括抑制對健康組織的有害反應。

「因為我們使用樹突狀細胞產生抗體，這種疫苗可以協調先天免疫和後天免疫，從而潛在地克服與年齡有關的免疫系統損傷。」

這項研究包括三組轉基因（APP/PS1）小鼠，這些小鼠經過基因改造，產生了高水平的Aβ和類似人類阿爾茨海默病的行為/認知異常。一組接種E22W42 DC疫苗，另一組接受內源性澱粉樣β肽刺激樹突狀細胞（野生型疫苗組），第三組只注射不含Aβ肽的樹突狀細胞（DC對照組）。第四組是未經治療的健康老年小鼠（非轉基因對照組）。

研究發現：

這種疫苗減緩了阿爾茨海默氏症轉基因小鼠的記憶障礙，E22W42 DC疫苗接種組的小鼠表現出與未經治療的非轉基因小鼠相似的記憶表現。在橈側臂水迷宮的認知測試中，與僅注射非致敏樹突狀細胞（DC對照組）的小鼠相比，接種了E22W42 DC疫苗的小鼠在工作記憶方面的錯誤也明顯減少。

免疫小鼠血漿中炎性細胞因子的含量與對照組小鼠相比沒有顯著差異。研究人員得出結論，E22W42 DC疫苗「幾乎沒有可能過度啟動免疫系統」。但E22W42 DC免疫小鼠的大腦和血液中的抗Aβ抗體水平高於未經修飾的Aβ肽的樹突狀細胞的轉基因對照小鼠。

研究人員報導，只有在T細胞表位（互補抗體結合的抗原的不同表面區域）中引入突變的Aβ肽，才能使樹突狀細胞敏化，以靶向毒性寡聚形式的Aβ。他們補充說，E22W42的一個主要優點是抗原可以刺激特異性T細胞反應，從而激活免疫系統，並沉默一些與自身免疫反應相關的T細胞表位。

「雖然E22W42 DC疫苗正在為阿爾茨海默病患者開發，但它也有可能改善老年患者（患有其他與年齡相關的疾病）的免疫系統，」研究作者總結道。

曹博士與天津中醫藥大學和密西根州立大學的合作者開發了這款疫苗。南佛羅裡達大學擁有E22W42 DC疫苗技術的專利。（生物通）

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